Neue Erkenntnisse zu PIP2 und Piezo1 bei Alzheimer

Ein verminderter Blutfluss zum Gehirn gilt als wichtiger Faktor bei zahlreichen Formen der Demenz, darunter Alzheimer. Forschende haben nun einen bislang unbekannten Mechanismus entdeckt, der diesen Blutfluss steuert und möglicherweise auch erklärt, wie die Regulation gestört werden kann.

Ein Fettmolekül trägt dazu bei, das Gleichgewicht dieses Systems aufrechtzuerhalten, wie ein Team der Universität Vermont herausfand. In Mausmodellen für Alzheimer verursachte eine Störung dieses Gleichgewichts Probleme.

Wurde das Ungleichgewicht korrigiert, normalisierte sich der Blutfluss weitgehend. Dies eröffnet einen vielversprechenden neuen Ansatzpunkt, um demenzbedingte Veränderungen im Gehirn besser zu verstehen und zu behandeln.

„Diese Entdeckung ist ein großer Fortschritt für unsere Bemühungen, Demenz und neurovaskuläre Erkrankungen zu verhindern“, sagt der Pharmakologe Osama Harraz.

PIP2 und Piezo1 regulieren den Blutfluss im Gehirn

Aufbauend auf früheren Untersuchungen von Endothelzellen, die die Innenseite von Blutgefäßen auskleiden, konzentrierte sich das Team auf das Protein Piezo1. Es fungiert in diesen Zellen als Drucksensor. Wird dieser Sensor übermäßig aktiviert, kann er den Blutfluss im Gehirn beeinträchtigen.

Mithilfe von Analysen der Gehirnaktivität bei Mäusen stellten die Forschenden fest, dass ein Fettmolekül namens PIP2 Piezo1 bremst. Sind Gehirnzellen aktiv, sinkt der PIP2-Spiegel. Dadurch wird Piezo1 aktiviert und der Blutfluss zu den Bereichen erhöht, in denen er benötigt wird.

In den Alzheimer-Mausmodellen waren die PIP2-Werte hingegen ungewöhnlich niedrig. Das führte zu einer Überaktivierung von Piezo1, wodurch der Blutfluss in Regionen verstärkt wurde, die ihn nicht benötigten, und die gesamte Durchblutung aus dem Gleichgewicht geriet.

Entscheidend war, dass sich die normalen Blutflussmuster weitgehend wiederherstellen ließen, nachdem die Forschenden den PIP2-Spiegel bei diesen Mäusen angehoben hatten.

Bedeutung für Demenz und Gefäßgesundheit

Noch ist nicht vollständig geklärt, wie dieser Mechanismus im Detail funktioniert. Die Untersuchung war kurzfristig angelegt und beschränkte sich auf Mäuse. Dennoch stellt sie einen weiteren vielversprechenden Forschungsbereich dar, um die grundlegenden Auslöser von Demenz zu untersuchen.

Die vaskuläre Demenz, bei der eine eingeschränkte Blutversorgung des Gehirns wesentlich beiträgt, zählt zu den häufigsten Demenzformen und betrifft weltweit Millionen Menschen. Auch bei Alzheimer dürften Probleme mit dem Blutfluss eine Rolle spielen, wobei die schädliche Anhäufung toxischer Proteine vermutlich bedeutsamer ist.

Da der Blutfluss das Gehirn mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt, reichen die möglichen Folgen über Demenz hinaus. Das richtige Gleichgewicht zu bewahren, ist entscheidend dafür, dass das Gehirn ordnungsgemäß funktioniert.

„Diese Ergebnisse schaffen die Grundlage für einen therapeutischen Ansatz zur Verbesserung des zerebralen Blutflusses bei Erkrankungen, bei denen die Piezo1-Aktivität verändert ist, und könnten Auswirkungen haben, die über die Kontrolle des Blutflusses im Gehirn hinausgehen“, schreiben die Forschenden in ihrer veröffentlichten Studie.

Obwohl das Verständnis von Demenz stetig wächst, ist weiterhin vieles darüber unbekannt, wie diese Erkrankungen beginnen und weshalb manche Menschen anfälliger sind als andere. Selbst bei vaskulärer Demenz ist nicht eindeutig geklärt, welche Faktoren den Blutfluss insgesamt beeinflussen.

Studien wie diese helfen dabei, solche Wissenslücken zu schließen, indem sie die beteiligten molekularen Akteure identifizieren.

Nächste Schritte bei der Alzheimer-Forschung

Als Nächstes wollen die Forschenden genau untersuchen, wie PIP2 mit Piezo1 zusammenwirkt. Das Verständnis dieser Interaktion wird entscheidend sein, um dieses System zu kontrollieren und möglicherweise einen gesunden Blutfluss wiederherzustellen – und vielleicht auch die kognitive Funktion.

„Wir entschlüsseln die komplexen Mechanismen dieser verheerenden Erkrankungen, und nun können wir darüber nachdenken, wie sich diese Biologie in Therapien übertragen lässt“, sagt Harraz.

Die Forschungsergebnisse wurden in PNAS veröffentlicht.