Neue Studie identifiziert Zellrezeptoren für Gelbfieber- und FSME-Viren

Forschende haben Gelbfieber- sowie FSME-Viren (Frühsommer-Meningoenzephalitis; durch Zecken übertragene Enzephalitis) inzwischen bis zu den konkreten Rezeptoren auf menschlichen Zellen zurückverfolgt, die sie zum Eindringen benötigen.

Damit rückt ein Ansatz in Reichweite, der Infektionen bereits beim allerersten Schritt abfängt – noch bevor Gelbfieber die Leber oder FSME das Gehirn schädigen kann.

Eintrittspforten der Virusinvasion

Die entscheidenden Hinweise kamen aus Zellen und Geweben, in denen sich Infektionen je nach Vorhandensein bestimmter Rezeptoren auf der Zelloberfläche entweder stark ausbreiteten oder gar nicht erst etablierten.

An der WashU Medicine zeigte Michael S. Diamond mit seinem Team, dass das Ausschalten dieser Rezeptoren Viren den Zugang versperrte – und dass sich die Tür wieder öffnete, sobald die Rezeptoren erneut bereitgestellt wurden.

Dieses Muster wiederholte sich bei mehreren Virusvarianten und unterschiedlichen Zelltypen. Dadurch wurden die Infektionen klar an definierte „Andockstellen“ der Zelle gebunden, statt an breit verteilte oder austauschbare Wege.

Indem sich die Virusinvasion auf konkrete Eintrittspunkte festnageln lässt, wird zugleich klarer, wo und auf welche Weise Eingriffe überhaupt sinnvoll greifen können – und damit ist der Weg frei für einen präziseren Blick auf die Erkrankungen.

Die Bedrohung bleibt real

Gelbfieber kann weiterhin tödlich verlaufen, wenn Leberschäden und Blutungen den Organismus überfordern; FSME kann das Gehirn angreifen.

Bei Gelbfieber erreichen etwa 15% der Betroffenen eine gefährliche Krankheitsphase, und ungefähr die Hälfte von ihnen stirbt. Sobald sich eine Infektion etabliert hat, gibt es für keines der beiden Viren ein Medikament, das sie gezielt stoppt – Ärztinnen und Ärzte können daher nur unterstützend behandeln.

„Es gibt keine Behandlungen für diese Virusinfektionen, daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Strategien zur Vorbeugung und Behandlung dieser Infektionen, die weiterhin in viel zu vielen Fällen schwere Erkrankungen und Todesfälle verursachen“, sagte Diamond.

Auf der Suche nach dem zellulären Halt

Der Durchbruch setzte beim Eintritt an: Ein Virus kann sich erst vermehren, wenn es an die Zelle bindet und in sie hineingezogen wird. Obwohl Zellen zahlreiche Rezeptoren tragen, stützen sich Viren dabei oft auf einen einzigen.

Als das Team nacheinander die Gene potenzieller Rezeptoren entfernte, verloren Gelbfieber- und FSME-Viren die Fähigkeit, in Zellen einzudringen.

Wurden Zellen hingegen dazu gebracht, zusätzliche Kopien der jeweiligen Rezeptoren zu bilden, nahm die Infektion zu – ein weiterer Hinweis darauf, dass der Eintritt tatsächlich von diesen Proteinen abhängt.

Gelbfieber: drei Rezeptoren

Beim Gelbfiebervirus zeigte sich, dass es nicht nur einen Rezeptor nutzt, sondern mehrere – ein möglicher Schlüssel zu seiner großen Reichweite im Körper.

In Experimenten ließ sich das Virus an die LDL-Rezeptorfamilie koppeln, also an Proteine, die fetthaltige Transportpartikel in Zellen einschleusen.

Diese Flexibilität kann erklären, warum das Gelbfiebervirus so viele Gewebe und auch verschiedene Tierarten infizieren kann: Mindestens ein passender Rezeptor bleibt offenbar verfügbar.

Gleichzeitig entsteht dadurch ein klar umrissenes Ziel zum Blockieren, das nicht davon abhängt, künftige Virusmutationen vorhersagen zu müssen.

Ein Rezeptor mit Fokus aufs Gehirn

FSME-Viren wirkten dagegen zielgerichteter – passend zu den gefürchtetsten Symptomen.

Das Team identifizierte LRP8 als Eintrittshilfe: ein Rezeptor, der häufig auf Nervenzellen vorkommt. Tests zeigten, dass das Virus an dieses Protein aus der LDL-Rezeptorfamilie bindet und es nutzt, um an Nervenzellen anzudocken und in sie einzudringen.

Da LRP8 vor allem im Nervensystem sitzt, hilft das zu erklären, weshalb schwere Verläufe Hirngewebe entzünden können.

Organschäden beginnen früh

Die Zuordnung der Rezeptoren lieferte zudem Hinweise darauf, warum die Infektionen unterschiedliche Organe schädigen, obwohl beide Viren Proteine der LDL-Rezeptorfamilie nutzen.

Beim Gelbfieber passte die Bindung besonders zu Rezeptoren, die in der Leber vorkommen – im Einklang mit dem Ruf der Erkrankung, schwere Leberschäden auszulösen.

FSME passte hingegen zu Nervenzellen mit viel LRP8, was mit Verwirrtheit, Lähmungen und langfristigen Einschränkungen übereinstimmt, die bei einigen Überlebenden auftreten.

Der Ort der Rezeptoren entscheidet nicht allein über den Krankheitsverlauf, erklärt aber plausibel, wo die Viren ihren ersten Halt finden.

Köder, die Viren abfangen

Nach der Kartierung der Eintrittsrezeptoren testete das Team einen Blocker, der ansetzt, bevor ein Virus überhaupt eine Zelloberfläche erreicht.

Diese Ködermoleküle – lösliche Kopien eines Rezeptors, die Viren binden und festhalten – könnten Infektionen unterbrechen, ohne den tatsächlichen Rezeptor auf der Zelle direkt zu verändern.

Dazu verbanden die Forschenden die jeweiligen Rezeptorteile mit einem Antikörper-Endstück, was die Köder stabiler macht und sie länger im Kreislauf halten kann. Weil die Köder auf menschlichen Rezeptorbestandteilen beruhen, riskieren Viren, die ihnen ausweichen, zugleich ihre Fähigkeit zu verlieren, Zellen zu infizieren.

Was die Mausversuche zeigten

Nachdem die Rezeptor-Köder in Laborversuchen Infektionen in menschlichen und murinen Zellen stoppten, ging das Team in Tierversuche.

Bei immundefizienten Mäusen, deren Abwehr zu schwach ist, um Schutz zu bieten, verhinderten Gelbfieber-Köder eine normalerweise tödliche Dosis.

Im Vergleich zu einem Placebo-Köder überlebten behandelte Mäuse; außerdem verhinderten die Köder Leberschäden in Mäusen, die menschliche Leberzellen trugen.

Damit ist nicht bewiesen, dass der Ansatz beim Menschen funktioniert, doch die Ergebnisse zeigen, dass das Blockieren des Zelleintritts lebendes Gewebe schützen kann.

Überträger gelangen in neue Regionen

Mücken und Zecken übertragen zahlreiche Viren, und ihre sich verschiebenden Verbreitungsgebiete bringen bekannte Krankheiten in Regionen, die darauf oft nicht vorbereitet sind.

Ein Merkblatt der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verknüpft diese Ausbreitung mit Klimawandel, Reisen und ungeplanter Urbanisierung.

Da diese Viren zwischen Tieren und Menschen zirkulieren, können Veränderungen von Lebensräumen das Risiko von Spillover-Ereignissen erhöhen, bei denen ein Tiervirus Menschen infiziert.

„Studien, die zeigen, wie diese Viren in Zellen gelangen, schaffen Möglichkeiten, diese Routen zu unterbrechen und zu verhindern, dass Virusinfektionen zwischen Tierarten – sowohl wildlebenden als auch domestizierten – überspringen und sich in Bevölkerungen von Menschen ausbreiten“, sagte Diamond.

Indem genau bestimmt wird, welche Rezeptoren jedes Virus nutzt, lassen sich Blocker entwickeln, die Infektionen stoppen, bevor das Immunsystem überreagiert.

Als Nächstes müssen Sicherheit, Dosierung und Wirkdauer geprüft werden, denn Köder müssen Viren abfangen, ohne die normalen Aufgaben der Rezeptoren zu stören.

Bildnachweis: Pengfei Li, Hana Janova