Aplp1 und Lag3: Krebsmedikament könnte Parkinson-Ausbreitung blockieren

Forschende haben herausgefunden, dass ein Oberflächenprotein auf Gehirnzellen namens Aplp1 dazu beitragen kann, Material, das für die Parkinson-Krankheit verantwortlich ist, im Gehirn von Zelle zu Zelle weiterzugeben.

Vielversprechend ist, dass ein von der FDA zugelassenes Krebsmedikament, das auf ein anderes Protein – Lag3 – zielt, welches mit Aplp1 interagiert, diesen Vorgang bei Mäusen blockierte. Dies deutet darauf hin, dass eine mögliche Behandlung für Parkinson bereits existieren könnte.

In einer im vergangenen Jahr veröffentlichten Studie erläuterte ein internationales Forschungsteam, wie die beiden Proteine zusammenwirken und giftigen Verklumpungen des Proteins Alpha-Synuclein den Eintritt in Gehirnzellen ermöglichen.

Aplp1 und Lag3 bei der Ausbreitung von Parkinson

„Jetzt, da wir wissen, wie Aplp1 und Lag3 interagieren, verfügen wir über eine neue Möglichkeit zu verstehen, wie Alpha-Synuclein zum Fortschreiten der Parkinson-Krankheit beiträgt“, sagte der Neurowissenschaftler Xiaobo Mao von der Johns Hopkins University im Juni 2024.

„Unsere Ergebnisse legen zudem nahe, dass Medikamente, die auf diese Interaktion abzielen, das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit und anderer neurodegenerativer Erkrankungen deutlich verlangsamen könnten.“

Weltweit leben mehr als 8,5 Millionen Menschen mit Parkinson, der nach Alzheimer zweithäufigsten neurodegenerativen Erkrankung.

Die Krankheit schreitet fort und ist derzeit nicht heilbar; diagnostiziert wird sie meist erst, wenn Beschwerden auftreten. Dazu zählen Zittern, Steifheit, Gleichgewichtsprobleme, Schwierigkeiten beim Sprechen, gestörte Schlafmuster und psychische Probleme. In fortgeschrittenen Stadien kann es Betroffenen letztlich schwerfallen, zu gehen oder zu sprechen.

Die meisten Parkinson-Symptome gehen auf den Verlust oder die Funktionsstörung von Dopamin produzierenden Nervenzellen in einer für die Feinmotorik wichtigen Hirnregion zurück, der Substantia nigra. Als Ursache gelten vermutlich Lewy-Körperchen – ungewöhnliche Proteinansammlungen, die überwiegend aus fehlgefaltetem Alpha-Synuclein bestehen und sich von Nervenzelle zu Nervenzelle bewegen.

Alpha-Synuclein unterstützt Nervenzellen normalerweise bei der Kommunikation. Wenn es sich jedoch fehlfaltet und unlöslich wird, kann es erhebliche Schäden verursachen. Ob dies eine Ursache von Parkinson oder ein Symptom der Erkrankung ist, lässt sich allerdings nur schwer feststellen.

Aufnahme von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein

Frühere Studien mit Mäusen zeigten, dass Lag3 an Alpha-Synuclein-Proteine bindet und die Parkinson-Pathologie in Nervenzellen verbreitet. Das Ausschalten von Lag3 bremst diesen Prozess zwar deutlich, verhindert ihn aber nicht vollständig. Dies deutete darauf hin, dass noch ein weiteres Protein daran beteiligt ist, dass Nervenzellen fehlgefaltetes Alpha-Synuclein aufnehmen.

„Unsere früheren Arbeiten zeigten, dass Lag3 nicht das einzige Zelloberflächenprotein war, das Nervenzellen bei der Aufnahme von Alpha-Synuclein unterstützte. Deshalb richteten wir unsere jüngsten Experimente auf Aplp1“, sagte die Neurowissenschaftlerin Valina Dawson von Johns Hopkins.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler untersuchten genetisch veränderte Mäuse, denen entweder Aplp1 oder Lag3 oder beide Proteine fehlten. Dabei stellten sie fest, dass Aplp1 und Lag3 Gehirnzellen jeweils unabhängig voneinander bei der Aufnahme von schädlichem Alpha-Synuclein unterstützen können, gemeinsam die Aufnahme jedoch erheblich verstärken.

Fehlten den Mäusen sowohl Aplp1 als auch Lag3, gelangten 90 Prozent weniger des schädlichen Alpha-Synucleins in gesunde Gehirnzellen. Somit wurde bei Fehlen beider Proteine eine größere Menge der schädlichen Proteinverklumpungen abgeblockt als beim Ausschalten nur eines Proteins.

Krebsmedikament blockiert die Proteininteraktion

Die Forschenden behandelten normale Mäuse mit dem Melanom-Medikament Nivolumab/Relatlimab, das einen Lag3-Antikörper enthält. Dabei zeigte sich, dass es ebenfalls die Interaktion zwischen Aplp1 und Lag3 unterband und erneut die Bildung krankheitsverursachender Alpha-Synuclein-Verklumpungen in Nervenzellen nahezu vollständig blockierte.

„Der Anti-Lag3-Antikörper verhinderte erfolgreich die weitere Ausbreitung von Alpha-Synuclein-Seeds in den Mausmodellen und zeigte aufgrund der engen Verbindung von Aplp1 mit Lag3 eine bessere Wirksamkeit als die Ausschaltung von Lag3“, sagte Ted Dawson, Neurowissenschaftler an der Johns Hopkins University.

Als Nächstes soll der Lag3-Antikörper an Mausmodellen für Parkinson und Alzheimer getestet werden – Erkrankungen, bei denen die Forschung ebenfalls auf Lag3 als Zielstruktur hingewiesen hat.

Die Studie wurde in Nature Communications veröffentlicht.

Eine frühere Version dieses Artikels erschien im Juni 2024.