DNA-Varianten beeinflussen Gewichtsverlust mit Ozempic und Mounjaro

Eine neue Studie hat ergeben, dass häufige Veränderungen in der DNA mitbestimmen können, wie viel Gewicht Menschen mit verbreiteten Medikamenten zur Gewichtsabnahme wie Ozempic oder Mounjaro verlieren.

Die Ergebnisse lenken den Blick auf die Zielrezeptoren der Medikamente selbst: Unterschiedliche Behandlungserfolge und Magen-Darm-Nebenwirkungen könnten Teil derselben biologischen Erklärung sein.

Warum die Ergebnisse unterschiedlich ausfallen

An einer Befragung nahmen fast 28.000 Menschen teil, die diese Medikamente einnahmen; ihr Gewichtsverlust reichte von gering bis sehr ausgeprägt.

Auf Basis dieser Angaben führten Forschende des 23andMe Research Institute einen Teil dieser Unterschiede auf ein Rezeptorgen zurück, das unmittelbar mit der Wirkung der Arzneimittel verbunden ist.

Jede Kopie der entscheidenden Variante war mit rund 1.7 zusätzlichen verlorenen Pfund verbunden – ein kleiner Effekt, der dennoch einen klaren genetischen Vorteil erkennen liess.

Dieser Vorteil erklärt allerdings nicht den grössten Teil der Unterschiede zwischen den Patientinnen und Patienten. Daher fehlen weiterhin wichtige Teile des Gesamtbildes.

Wo Gene wirken

Der Rezeptor befindet sich auf Zellen, die an der Steuerung des Appetits beteiligt sind. Schon eine geringe DNA-Veränderung kann daher das Signal beeinflussen, das diese Medikamente auslösen.

Das Team identifizierte das Signal im GLP1R, dem Gen, das die Reaktion des Körpers auf diese Arzneimittel steuert, und nicht in einem entfernten unterstützenden Signalweg.

Weil diese DNA-Veränderung das Protein des Rezeptors direkt verändert, lässt sich die Variante leichter mit der Arzneimittelwirkung verknüpfen.

Die Forschenden vermuten, dass das veränderte Protein dazu beitragen könnte, dass mehr Rezeptoren an die Zelloberfläche gelangen. Das könnte das Arzneimittelsignal verstärken.

Überschneidungen bei Nebenwirkungen

Einen Hinweis lieferte derselbe DNA-Abschnitt, als das Team Angaben von Menschen mit Übelkeit oder Erbrechen untersuchte.

Signale in der Nähe von GLP1R gingen mit diesen Magen-Darm-Nebenwirkungen einher. Das passt zu der Annahme, dass eine stärkere Rezeptoraktivität sowohl Vor- als auch Nachteile haben kann.

Im Datensatz zeigten Personen mit stärkerer Übelkeit oder häufigerem Erbrechen tendenziell auch einen grösseren Gewichtsverlust mit diesen Medikamenten.

Dieser Zusammenhang bedeutet nicht, dass es vorteilhaft ist, sich kränker zu fühlen. Er deutet jedoch darauf hin, dass Nutzen und Belastung dieselbe biologische Grundlage haben können.

Ein zweiter Rezeptor

Anders als Semaglutid, ein Medikament, das ein natürliches Hormon nachahmt und den Appetit senkt, aktiviert Tirzepatid zusätzlich einen zweiten Hormonweg. Dieser kann verändern, wie Magen und Gehirn reagieren.

In diesem zusätzlichen Signalweg erhöhte eine Variante in GIPR – einem Gen, das Zellen bei der Reaktion auf ein mit der Verdauung verbundenes Darmhormon unterstützt – das Risiko für Erbrechen nur bei Tirzepatid. Dieses Medikament richtet sich gegen zwei Hormonsysteme statt gegen eines.

Menschen mit Hochrisikovarianten in beiden Rezeptorgenen hatten bei Tirzepatid etwa das 15-Fache der Wahrscheinlichkeit für Erbrechen.

Dieses arzneimittelspezifische Muster ist relevant, weil es die Geschichte von Semaglutid von der von Tirzepatid trennt, statt beide miteinander gleichzusetzen.

Grenzen des genetischen Einflusses

Gene waren nicht der wichtigste Einflussfaktor, und die Analyse betont diesen Punkt durchgehend.

Geschlecht, Medikamentenwahl, Dosis, Dauer der Behandlung und Diabetesstatus erklärten mehr von den Unterschieden beim Gewichtsverlust als die Genetik.

Unter den Teilnehmenden verloren Frauen im Allgemeinen mehr Gewicht, während Menschen mit Typ-2-Diabetes tendenziell weniger abnahmen.

Dieses Verhältnis macht das Ergebnis sowohl nützlich als auch nachvollziehbar: Die DNA erklärt einen Teil der Geschichte, aber nicht das Ganze.

Abschätzung des Behandlungserfolgs

Durch die Kombination genetischer Daten mit der Krankengeschichte konnte die Gruppe Menschen in deutlich unterschiedliche Gruppen mit erwartbarem Ansprechen einteilen.

Das Modell erklärte etwa ein Viertel der Unterschiede beim Gewichtsverlust von Person zu Person; der grösste Erklärungsanteil stammte jedoch aus nicht genetischen Faktoren.

In einem öffentlichen Blog erklärte das Team, die prognostizierten Ergebnisse nach einem Jahr lägen bei etwa 6% bis 20% Gewichtsverlust.

Das Risiko für Übelkeit oder Erbrechen reichte im selben Werkzeug von 5% bis 78%, was die grosse Spannweite verdeutlicht.

Medizinische Daten stützten Befragungen

Die Antworten aus der Befragung ermöglichten die Studie, doch medizinische Unterlagen boten dem Team eine strengere Überprüfung.

Bei 195 Personen, für die beide Datenquellen vorlagen, entwickelten sich die beiden Messwerte in dieselbe Richtung, obwohl der selbst berichtete Gewichtsverlust weiterhin höher ausfiel.

Eine separate Prüfung im All of Us-Programm der NIH bestätigte erneut das wichtigste Wirksamkeitssignal und stärkte damit das Vertrauen in das Ergebnis.

Diese Gegenprüfung machte zugleich eine Einschränkung sichtbar: Menschen erinnern sich unterschiedlich an ihre Behandlung, und Gesundheitsakten erfassen Behandlungen, die andernorts erfolgten, häufig nicht vollständig.

Wachsende Nutzung dieser Medikamente

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten, Medikamenten, die Darmsignale nachahmen und den Appetit dämpfen, hat sich in den Vereinigten Staaten rasch verbreitet.

Einer landesweiten Umfrage zufolge hatte etwa jede achte erwachsene Person in den USA bereits eines dieser Medikamente ausprobiert.

In einer wegweisenden Semaglutid-Studie verloren Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas nach 68 Wochen rund 14.9% ihres Körpergewichts.

Eine grosse Studie zu Tirzepatid erzielte im Durchschnitt sogar einen noch höheren Gewichtsverlust, weshalb Unterschiede beim Ansprechen inzwischen so bedeutsam sind.

Grenzen der aktuellen Anwendung

Ärztinnen und Ärzte können noch immer nicht anhand eines Wangenabstrichs für einzelne Patientinnen oder Patienten das ideale Medikament, die passende Dosis oder das richtige Behandlungstempo auswählen.

Dennoch skizziert die Studie eine Präzisionsmedizin – also eine auf die Biologie eines Menschen zugeschnittene Behandlung – in einem Bereich, der weiterhin von Versuch und Irrtum geprägt ist.

„Die Identifizierung dieser Varianten in den Genen GLP1R und GIPR liefert eine wichtige neue Erkenntnis darüber, warum diese Medikamente Menschen auf unterschiedliche Weise beeinflussen“, sagte Dr. Adam Auton, Vice President of Human Genetics am 23andMe Research Institute.

Der derzeit sinnvollste nächste Schritt sind grössere und vielfältigere Untersuchungen, die zeigen, wann genetische Informationen eine tatsächliche Verschreibung verändern.

Nächste Schritte in der Forschung

Es zeichnet sich ein klareres Bild davon ab, warum dieselben beliebten Medikamente bei verschiedenen Patientinnen und Patienten stark wirken, enttäuschen oder nicht verträglich sein können.

Während die Datensätze über überwiegend weibliche und überwiegend europäische Stichproben hinaus wachsen, wird sich das Potenzial daran messen lassen müssen, ob diese Signale zu besseren Entscheidungen in der klinischen Praxis führen können.