Seit Jahrzehnten konzentriert sich die Krebsforschung stark auf Gene. Forschende verfolgten Mutationen, untersuchten geschädigte Chromosomen und entwickelten Therapien auf Grundlage komplexer molekularer Muster.
Diese Arbeit hat die Medizin verändert, doch entscheidende Hinweise auf Krebs finden sich möglicherweise nicht allein in genetischen Daten. Einige waren unter dem Mikroskop die ganze Zeit sichtbar.
Eine neue Studie rückt einen solchen bislang vernachlässigten Hinweis in den Mittelpunkt: die Zellgröße.
Forschende der Virginia Tech und der Tel Aviv University stellten fest, dass die Größe von Krebszellen mit verdoppeltem Genom helfen könnte vorherzusagen, wie gefährlich ein Tumor wird.
Überraschenderweise verhielten sich kleinere Zellen häufig aggressiver als größere.
Genomverdopplung ist weit verbreitet
Eine vollständige Genomverdopplung, auch WGD genannt, tritt bei vielen Krebsarten des Menschen auf. Sie beginnt, wenn eine Zelle versucht, sich zu teilen, dabei aber auf halbem Weg scheitert.
Statt der üblichen zwei Kopien ihrer Chromosomen behält die Zelle dann vier. Zunächst wirkt das vielleicht nicht dramatisch, doch die Folgen können rasch schwerwiegend werden.
Diese als tetraploide Zellen bezeichneten Zellen kommen häufig bei aggressiven Krebsarten vor, die Therapien widerstehen oder in andere Körperregionen streuen. Frühere Untersuchungen brachten WGD bei mehreren Krebsarten mit einer kürzeren Überlebenszeit in Verbindung.
Wissenschaftler gingen davon aus, dass die zusätzlichen Chromosomen das Problem verursachen. Zu viel genetisches Material kann Zellen instabil machen, die normale Genaktivität stören und die Zahl der Mutationen im gesamten Tumor erhöhen.
Eine zentrale Frage blieb jedoch offen: Was geschieht mit der Größe dieser Zellen, nachdem sich ihr Genom verdoppelt hat?
Zellen widerlegen die Erwartungen
Die Forschenden Mathew Bloomfield und Daniela Cimini gingen dieser Frage gezielt nach.
Mithilfe von Brust- und Dickdarmkrebszelllinien veranlasste das Team die Zellen zur Genomverdopplung und vermass anschließend einzelne Klone.
Die Annahme schien naheliegend: Wenn sich die DNA-Menge verdoppelt, müssten auch die Zellen auf vorhersehbare Weise größer werden. Genau das trat jedoch nicht ein.
Einige tetraploide Zellen wuchsen deutlich an, andere blieben trotz derselben Menge an genetischem Material vergleichsweise klein.
Die Forschenden teilten sie in kleine und große 4N-Klone ein und untersuchten das Verhalten beider Gruppen unter verschiedenen Bedingungen. Die Unterschiede waren rasch nicht mehr zu übersehen.
Kleine Zellen wachsen schneller
In nahezu jedem Experiment schnitten die kleineren tetraploiden Zellen besser ab. Sie teilten sich schneller, breiteten sich aggressiver im Gewebe aus und überstanden belastende Bedingungen leichter.
Selbst in rauen Umgebungen, die das Überleben einschränken sollten, passten sich die kleineren Zellen wesentlich besser an als die größeren. Dasselbe Muster zeigte sich in Versuchen mit Mäusen.
Kleine 4N-Klone bildeten fast ebenso wirksam Tumoren wie die ursprünglichen Krebszellen vor der Genomverdopplung.
Große Klone hatten trotz desselben verdoppelten Genoms dagegen oft Schwierigkeiten, überhaupt kräftige Tumoren zu bilden.
Zellgröße bestimmt die Aggressivität
„Die kleineren Klone sind aggressiver. Sie wachsen schneller, sind invasiver und toleranter gegenüber gängigen Krebsmedikamenten und stressauslösenden Wirkstoffen“, fügte Bloomfield hinzu.
Die Forschenden mussten noch eine entscheidende Frage klären. Bestimmte die Größe diese Eigenschaften tatsächlich, oder waren zufällig besonders leistungsfähige Klone ausgewählt worden? Das überprüften sie direkt.
Mit Palbociclib, einem Medikament, das den Zellzyklus anhält und Zellen anschwellen lässt, vergrößerte das Team einen aggressiven kleinen Klon künstlich.
Nach der Vergrößerung verloren die Zellen viele ihrer Vorteile. Ihr Wachstum verlangsamte sich deutlich, ihre Invasivität nahm ab und die Koloniebildung wurde schwächer.
Diese Veränderung ließ sich kaum als Zufall abtun.
Die Zellteilung wird instabil
Die größeren tetraploiden Zellen hatten während der Mitose mit erheblichen mechanischen Problemen zu kämpfen.
Chromosomen richteten sich vor der Teilung häufig nicht korrekt aus, während andere bei der Trennung der Zellen zurückblieben.
Viele Zellen bildeten Mikrokerne – fragmentierte Ansammlungen fehlplatzierter DNA, die auf chromosomale Instabilität hindeuten.
Die Fehlerraten der großen Klone lagen deutlich über denen kleinerer tetraploider Zellen. Jeder Teilungsversuch barg ein höheres Risiko, und diese Risiken summierten sich rasch.
Der Stoffwechsel kann nicht mithalten
Die übergroßen Zellen gerieten auch intern in Schwierigkeiten, die über Chromosomenfehler hinausgingen.
Nach der Genomverdopplung nahmen sowohl die Proteinsynthese als auch die mitochondriale Aktivität zu, doch beide Prozesse wuchsen nicht schnell genug, um den drastischen Anstieg des Zellvolumens zu versorgen.
Im Grunde wuchsen die Zellen über ihre eigene Infrastruktur hinaus.
Ihre inneren Strukturen mussten sich über eine zu große Fläche verteilen.
Dieses Ungleichgewicht führte zu einem kritischen Zustand, in dem größere Zellen mehr Ressourcen benötigten, als sie zuverlässig bereitstellen konnten.
Stress legt Schwächen offen
Die Forschenden setzten kleine und große tetraploide Zellen unterschiedlichen Arten von Zellstress aus.
Einige Behandlungen störten die Proteinfaltung, andere verstärkten oxidative Schäden oder blockierten das zelluläre Abfallentsorgungssystem.
Große 4N-Zellen hatten unter diesen Bedingungen Schwierigkeiten und brachen oft zusammen. Kleinere Klone bewältigten den Stress wesentlich besser und schnitten teilweise sogar besser ab als die ursprünglichen Krebszellen.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass große Krebszellen mit vollständiger Genomverdopplung Schwachstellen besitzen könnten, die künftige Therapien gezielt ausnutzen können.
Patiententumoren bestätigen den Trend
Um zu prüfen, ob sich dasselbe Muster beim Menschen zeigt, analysierten die Forschenden Tumordaten aus The Cancer Genome Atlas.
Mithilfe automatisierter Bildgebung untersuchten sie mehr als 17 Millionen Zellkerne von Krebszellen aus mehreren Krebsarten, die mit Genomverdopplung verbunden sind.
Wie erwartet, wiesen WGD-positive Tumoren meist größere Zellkerne auf als Tumoren ohne Genomverdopplung. Innerhalb der WGD-Gruppe selbst gab es jedoch einen wichtigen Unterschied.
Einige Tumoren besaßen vergleichsweise kleine Zellkerne, andere deutlich größere. Dieser Unterschied beeinflusste die Behandlungsergebnisse der Patienten stark.
Kleinere Zellkerne weisen auf Gefahr hin
Patienten mit WGD-Tumoren, die kleinere Zellkerne enthielten, hatten häufig schlechtere Überlebensaussichten, besonders bei luminalem B-Brustkrebs, Lungenadenokarzinom und Ösophagusadenokarzinom.
Das Muster zeigte sich nicht bei jeder Krebsart. HER2-positiver Brustkrebs wies den gegenteiligen Trend auf, was unterstreicht, wie unterschiedlich sich Krebs in verschiedenen Tumoren verhalten kann. Dennoch blieb der übergreifende Zusammenhang stark.
„Wir wussten bereits, dass Tetraploidie Zellen tumorbildender machen kann, aber jetzt wissen wir, dass die Einbeziehung der Zellgröße das tumorbildende Potenzial besser vorhersagen kann“, sagte Cimini.
Auch bei der Genaktivität unterschieden sich die Tumoren. Tumoren mit kleineren Zellkernen zeigten eine stärkere Zellwachstums- und biosynthetische Aktivität, während Tumoren mit größeren Zellkernen stärkere immunbezogene Signale aufwiesen.
Die Pathologie gewinnt an Bedeutung
Diese Entdeckung ist auch deshalb bedeutsam, weil Ärzte sie im klinischen Alltag unkompliziert nutzen können.
Pathologen beurteilen bei der Untersuchung von Tumoren bereits die Größe der Zellkerne, auch wenn diese Einschätzungen von Person zu Person variieren können.
Die Studie legt nahe, dass eine präzisere Messung der Zellkerngröße zusammen mit der Prüfung auf Genomverdopplung Ärzten helfen könnte, die Behandlungsergebnisse von Patienten genauer vorherzusagen.
Dafür wären keine kostspieligen Gentests erforderlich. Die benötigten Informationen sind bereits in üblichen pathologischen Bildern vorhanden.
Die Studie zeigt zudem, dass DNA allein das Verhalten von Krebszellen nicht vollständig erklärt.
Selbst wenn zwei Zellen dasselbe genetische Material tragen, können Unterschiede in ihrer physischen Struktur ihre Funktionsweise verändern.
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