TMEM167A und MEDS-Syndrom bei neonatalem Diabetes

Wenn Diabetes bereits in den allerersten Lebenswochen auftritt, vermuten Ärztinnen und Ärzte häufig mehr als nur eine Störung des Blutzuckers.

Kinderärztliche Teams beobachten diese seltenen Fälle inzwischen besonders aufmerksam. Genetik und Zellbiologie liefern zunehmend Erklärungen dafür, weshalb manche Neugeborene innerhalb weniger Tage nach der Geburt sowohl Diabetes als auch schwere neurologische Symptome entwickeln.

Seltener neonataler Diabetes als Hinweis auf tieferliegende Probleme

Neonataler Diabetes tritt in den ersten sechs Lebensmonaten auf, mitunter schon Stunden nach der Geburt. Er ist selten, macht sich jedoch meist deutlich bemerkbar. Eltern beobachten Trinkschwäche, Austrocknung, Gewichtsverlust oder sogar ein Koma. Zunächst müssen Behandlungsteams den Blutzucker oft rasch stabilisieren, bevor die Ursache vollständig geklärt ist.

Bei den meisten dieser Säuglinge liegt der Auslöser im Erbgut. Veränderungen in Genen, die die Insulinbildung oder -ausschüttung steuern, verhindern die normale Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Das bedeutet bereits eine lebenslange medizinische Herausforderung. Bei einer besorgniserregenden Gruppe von Kindern ist Diabetes jedoch nur ein Teil eines umfassenderen Syndroms, das auch das Gehirn betrifft.

Einige Neugeborene mit neonatalem Diabetes entwickeln Krampfanfälle, eine ausgeprägte Mikrozephalie – also einen deutlich kleineren Kopfumfang – sowie Entwicklungsverzögerungen. Diese Kombination trägt heute einen Namen: MEDS-Syndrom, die Abkürzung für „Mikrozephalie, Epilepsie und neonataler Diabetes“. Die Erkrankung ist extrem selten, erregt aber grosse Aufmerksamkeit, weil sie zwei Organe verbindet, die in der Medizin gewöhnlich getrennt betrachtet werden: Gehirn und Bauchspeicheldrüse.

„Das MEDS-Syndrom deutet darauf hin, dass ein einzelner molekularer Defekt sowohl die Hirnentwicklung als auch die Insulinproduktion bereits vor der Geburt aus der Bahn werfen kann.“

Jahrelang kannten Forschende nur zwei zentrale genetische Auslöser des MEDS-Syndroms: Mutationen in den Genen IER3IP1 und YIPF5. Beide sind am intrazellulären Transport beteiligt, also an den winzigen Transportwegen, über die Proteine innerhalb von Zellen bewegt werden. Versagen diese Wege, können Betazellen Insulin nur schlecht verarbeiten und ausschütten; gleichzeitig verlieren sich entwickelnde Nervenzellen ihre Fähigkeit, richtig zu wachsen und Verbindungen aufzubauen.

TMEM167A: Ein bislang wenig beachtetes Gen rückt in den Fokus

Im Jahr 2025 ergänzte ein europäisches Forschungskonsortium diese Geschichte um einen dritten Akteur: TMEM167A. Die Forschenden sequenzierten die Genome von sechs nicht miteinander verwandten Kindern mit neonatalem Diabetes, Mikrozephalie und in den meisten Fällen Epilepsie. Bei allen fanden sie rezessive Mutationen in TMEM167A. Vor dieser Arbeit hatte das Gen kaum Beachtung gefunden.

Rezessiv bedeutet, dass beide Genkopien – jeweils eine von Mutter und Vater – verändert sein müssen, damit die Erkrankung auftritt. Eltern tragen häufig eine unauffällige Kopie und haben selbst keine Symptome. Ohne genetische Untersuchung sind solche Erkrankungen deshalb schwer vorherzusagen, besonders in Familien ohne bekannte Fälle von neonatalem Diabetes.

TMEM167A in Gehirn und Bauchspeicheldrüse

Um die Bedeutung von TMEM167A zu verstehen, untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, wo und wann das Gen während der Embryonalentwicklung aktiv wird. Mithilfe menschlicher Gewebeproben und moderner Bildgebung stellten sie eine starke TMEM167A-Aktivität in zwei Organen fest: im sich entwickelnden Gehirn und in der entstehenden Bauchspeicheldrüse.

Im Gehirn scheint TMEM167A besonders aktiv zu sein, wo neue Nervenzellen entstehen, etwa im Pallium – einer Vorstufe der Grosshirnrinde – und in den Basalganglien. Organoide, also im Labor aus Stammzellen gezüchtete miniaturisierte hirnähnliche Strukturen, halfen dabei, dieses Muster genauer einzuordnen. In neuronalen Stammzellen war TMEM167A stärker exprimiert als in vollständig ausdifferenzierten Nervenzellen.

„Das Gen scheint vor allem in Zellen aktiv zu sein, die sich noch aufbauen, und beeinflusst damit, wie sich sowohl Hirn- als auch Bauchspeicheldrüsengewebe entwickeln.“

Ein ähnliches Bild zeigte sich in der embryonalen Bauchspeicheldrüse. TMEM167A wurde in frühen Vorläuferzellen und in künftigen endokrinen Zellen nachgewiesen, darunter Betazellen, die später Insulin bilden. Das Gen trat gemeinsam mit bekannten Insulinmarkern auf und steht damit im Zentrum der Organentwicklung.

Diese Präsenz in beiden Organen untermauerte die Annahme, dass ein gestörter Signalweg sowohl Diabetes als auch neurologische Symptome erklären kann. Statt zweier zufällig gleichzeitig auftretender Erkrankungen bei demselben Kind scheint ein einzelner Entwicklungsfehler beide Organe zu treffen.

Zellulärer Transportstau bei TMEM167A

Welche Aufgabe erfüllt TMEM167A konkret? Die neue Studie weist auf eine entscheidende Rolle beim Transport innerhalb der Zelle hin, insbesondere auf dem Weg zwischen endoplasmatischem Retikulum (ER) und Golgi-Apparat – den Zentren der Zelle für Proteinverarbeitung und -versand.

Das Team erzeugte menschliche Stammzellen, die eine der bei betroffenen Kindern identifizierten TMEM167A-Mutationen trugen. Anschliessend entwickelten sie diese Zellen zu betazellähnlichen Zellen der Bauchspeicheldrüse. Unter dem Mikroskop und in biochemischen Untersuchungen zeigte sich ein auffälliges Ergebnis: Proteine gelangten nicht mehr ordnungsgemäss vom ER zum Golgi-Apparat.

Dieser Transport ist für Proinsulin, die Vorstufe von Insulin, entscheidend. Während es diese Zellbereiche durchläuft, faltet und reift Proinsulin. Ist der Transportweg unterbrochen, sammelt sich Proinsulin an, fehlgefaltete Proteine häufen sich und in der Zelle entsteht Stress.

„Defektes TMEM167A hält Proinsulin in einem zellulären Engpass fest, verringert die Insulinproduktion und macht Betazellen anfälliger für Stress und Zelltod.“

Die belasteten betazellähnlichen Zellen produzierten deutlich weniger Insulin und zeigten Anzeichen eines frühen Zelltods. Nach der Transplantation in Mäuse schütteten sie selbst bei Stimulation durch die Forschenden kein Insulin aus. Damit war bestätigt, dass es sich nicht lediglich um ein Artefakt aus dem Labor handelte.

Hinweise für künftige Therapien

Obwohl der Gendefekt bestehen bleibt, prüften die Forschenden, ob sich zumindest der Stress in den empfindlichen Zellen verringern lässt. Zwei Moleküle, Exendin-4 und Imeglimin, führten zu einer teilweisen Entlastung. Beide sind bereits aus der Diabetesforschung bekannt, allerdings für andere Anwendungsbereiche.

• Exendin-4 ahmt GLP-1 nach, ein Hormon, das die Insulinausschüttung steigert und das Überleben von Betazellen unterstützt.
• Imeglimin beeinflusst die Mitochondrienfunktion und den Energiestoffwechsel in Betazellen.

In Zellen mit TMEM167A-Mutation senkten diese Substanzen Marker für Zellstress und verbesserten das Überleben der Zellen. Die Funktion wurde dadurch nicht vollständig wiederhergestellt. Dennoch deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Medikamente, die auf intrazelluläre Transportwege zielen, einigen Betroffenen helfen könnten, länger mehr eigene Betazellen zu erhalten.

Ein solcher gezielter Ansatz unterscheidet sich deutlich von den Insulininjektionen, die meist mit der Diabetesbehandlung verbunden werden. Neonatale Diabetesformen mit ausgeprägter genetischer Ursache könnten eines Tages Therapien erhalten, die exakt auf ihren molekularen Defekt zugeschnitten sind. Vorerst verändert die Arbeit vor allem die Sichtweise von Ärztinnen und Ärzten auf diese Fälle.

Warum neurologische Symptome in der Diabetesversorgung wichtig sind

Das MEDS-Syndrom erinnert Kinderärztinnen und Kinderärzte daran, dass sehr früh einsetzender Diabetes auf eine deutlich umfassendere Entwicklungsstörung hindeuten kann. Wenn ein Neugeborenes oder ein sehr junger Säugling erhöhte Blutzuckerwerte zeigt, achten Teams heute gezielt auf:

• Mikrozephalie oder ungewöhnliche Muster des Kopfwachstums
• frühe Krampfanfälle oder auffällige Bewegungen
• Trink- und Fütterprobleme, die nicht mit dem Glukosespiegel zusammenhängen
• verzögerte Entwicklungsschritte in den ersten Lebensmonaten

Wird diese Symptomkonstellation früh erkannt, kann dies genetische Tests, eine Beratung der Eltern und eine engmaschigere neurologische Nachsorge auslösen. Familien erhalten dadurch klarere Erwartungen für künftige Unterstützungsbedarfe, einschliesslich Sprachtherapie, Physiotherapie und sonderpädagogischer Förderung.

Die neuen genetischen Erkenntnisse beeinflussen auch Entscheidungen zur Familienplanung. Trägertests in betroffenen Familien helfen, das Risiko für ein weiteres Kind mit demselben Syndrom einzuschätzen. In einigen Ländern können für Paare mit hohem Risiko pränatale Tests oder eine Präimplantationsdiagnostik besprochen werden.

TMEM167A im Spektrum weiterer Gene für neonatalen Diabetes

Die Zahl bekannter genetischer Ursachen für neonatalen Diabetes wächst. TMEM167A reiht sich neben Gene wie KCNJ11, ABCC8, INS, IER3IP1 und YIPF5 ein, die jeweils eigene Mechanismen und klinische Profile aufweisen. Einige betreffen vor allem Ionenkanäle der Betazellen, andere stören die Faltung oder den Transport von Insulin.

Gen	Hauptsächlich betroffenes Organ	Typische Merkmale
KCNJ11 / ABCC8	Bauchspeicheldrüse	Neonataler Diabetes, mitunter durch orale Sulfonylharnstoffe kontrollierbar
INS	Bauchspeicheldrüse	Insulin-Fehlfaltung, Verlust von Betazellen
IER3IP1 / YIPF5	Gehirn und Bauchspeicheldrüse	Neonataler Diabetes mit Mikrozephalie und Epilepsie
TMEM167A	Gehirn und Bauchspeicheldrüse	MEDS-Syndrom: neonataler Diabetes, Mikrozephalie, häufig Epilepsie

Welches Gen beteiligt ist, verändert sowohl die Prognose als auch die Behandlungsoptionen. Manche Kinder mit KCNJ11- oder ABCC8-Mutationen können von Insulininjektionen auf Tabletten umgestellt werden, welche die eigenen Betazellen anregen. Kinder mit TMEM167A-Mutationen sind dagegen derzeit auf Insulin und eine umfassende neurologische Versorgung angewiesen, während die Forschung sich auf Wege des Zellstresses konzentriert.

Bedeutung für Eltern und die weitere Forschung

Für Familien mag diese Forschung gegenüber den täglichen Aufgaben – Mahlzeiten organisieren, Glukose überwachen und Klinikbesuche bewältigen – weit entfernt wirken. Die genetische Erklärung kann jedoch Klarheit schaffen. Sie bestätigt, dass weder die Schwangerschaft noch die frühe Elternschaft die Erkrankung verursacht haben. Zudem liefert sie ein konkretes Ziel für künftige Studien und einen klareren Weg für Angehörige, die ihr eigenes Risiko verstehen möchten.

Für Forschende eröffnet TMEM167A eine breitere Diskussion über Erkrankungen, die mehrere Organe gleichzeitig betreffen. Viele Leiden, die üblicherweise isoliert behandelt werden – psychiatrische Erkrankungen, Stoffwechselsyndrome oder Epilepsie –, könnten gemeinsame frühe Entwicklungsursachen in zellulären Signalwegen haben. Die Überschneidung von Gehirn und Bauchspeicheldrüse beim MEDS-Syndrom deutet darauf hin, dass weitere organübergreifende Syndrome in kleinen, über die Welt verstreuten Patientengruppen verborgen sein könnten.

Klinikerinnen und Kliniker stehen nun vor der Aufgabe, schnelle genetische Tests in die routinemässige Neugeborenenversorgung einzubinden. Die Sequenzierungstechnologie wird jedes Jahr günstiger, doch Gesundheitssysteme diskutieren weiterhin, wann sie eingesetzt werden soll, wer die Kosten trägt und wie Familien mit komplexen Ergebnissen unterstützt werden können. Neonataler Diabetes wird mit seinem starken genetischen Signal und den hohen klinischen Anforderungen rasch zu einem Prüfstein für diese neue Ära der Präzisionspädiatrie.

Für Menschen mit häufigeren Diabetesformen mag diese Geschichte fern wirken. Sie verweist jedoch auf einen allgemeineren Punkt: Probleme mit dem Blutzucker können manchmal grundlegende Störungen der Zellbiologie widerspiegeln und nicht allein den Lebensstil. Das Verständnis dieser seltenen, schweren Erkrankungen liefert oft Einblicke in Mechanismen, die auch bei milderen Formen wichtig sind – von der Alterung der Betazellen bis zu ihrem Umgang mit chronischem Stress. Was heute bei einer Handvoll Neugeborener geschieht, könnte morgen Therapien der nächsten Generation für Millionen Erwachsene beeinflussen.