TNAP verbindet braunes Fett und Knochen durch Glycerol

Fettzellen und Knochenzellen erfüllen zwei grundverschiedene Aufgaben: Erstere verbrennen oder speichern Energie, letztere bauen das Skelett auf und erhalten es.

Forschende aus der Stoffwechselforschung und Fachleute für Knochenerkrankungen arbeiteten deshalb lange Zeit in getrennten wissenschaftlichen Bereichen.

Eine neue Studie zeigt nun jedoch, dass die Biologie diese Grenze überschreitet. In beiden Systemen wurde dasselbe Enzym entdeckt, das jeweils durch denselben molekularen Auslöser aktiviert wird.

Ein zweiter Weg zur Wärmeproduktion

Das klassische System beruht auf einem Protein namens UCP1, das braunes Fett erwärmt. In den vergangenen Jahren beobachteten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler jedoch, dass braunes Fett selbst dann noch Wärme erzeugen kann, wenn UCP1 ausgeschaltet ist.

Damit war klar, dass es einen weiteren wärmeerzeugenden Mechanismus geben musste. Er erhielt den Namen futile Kreatinzyklus, doch der Auslöser dieses Zyklus blieb zunächst unbekannt.

An der McGill University (McGill) leitete Professor Lawrence Kazak am Rosalind and Morris Goodman Cancer Institute ein Team, dem es gelang, diesen Auslöser zu bestimmen.

Die Untersuchung knüpft an eine frühere Veröffentlichung an, welche die Rolle des Zyklus im klassischen braunen Fett belegt hatte. Wie der Prozess aktiviert wird, war in der vorherigen Arbeit allerdings offen geblieben.

Der molekulare Schalter von TNAP

Wenn der Körper bei Kälte gespeichertes Fett abbaut, setzt er Glycerol frei. Das McGill-Team stellte fest, dass Glycerol nicht einfach als Stoffwechselrestprodukt im Körper verbleibt.

Stattdessen bindet es an eine zuvor nicht bekannte Stelle des Enzyms TNAP.

Durch diese Bindung wird das Enzym deutlich aktiver. Die Forschenden bezeichneten diese Bindungsstelle als Glycerol-Tasche.

Gemeinsam mit der Strukturbiologin Alba Guarné kartierte Kazaks Gruppe die Tasche mittels Röntgenkristallographie und verfolgte ihre Struktur Atom für Atom.

Sobald Glycerol dort fest gebunden ist, treibt TNAP den futile Kreatinzyklus wesentlich stärker an.

„Dies ist das erste Mal, dass wir festgestellt haben, wie ein alternativer wärmeerzeugender Signalweg unabhängig vom klassischen System aktiviert wird“, sagte Kazak.

Braunes Fett und Knochen treffen aufeinander

Der nächste Befund überraschte: TNAP ist nicht nur im Fettgewebe aktiv, sondern trägt auch zur Mineralisierung der Knochen bei.

Bei diesem Vorgang wird das Skelett gehärtet, indem Moleküle entfernt werden, die andernfalls die Einlagerung von Kalzium verhindern würden.

Vor dieser Studie gab es keinen Anlass anzunehmen, dass beide Aufgaben denselben molekularen Schalter nutzen. Das Forschungsteam zeigte, dass dies tatsächlich der Fall ist, und belegte es mit denselben Laborverfahren.

Die Glycerol-Tasche, die für die Wärmeproduktion notwendig ist, scheint ebenso für knochenbildende Zellen unverzichtbar zu sein.

Diese als Osteoblasten bezeichneten Zellen sind für eine korrekte Mineralisierung zuständig. Wird die Tasche gestört, sind beide Funktionen beeinträchtigt.

Erkrankte und weiche Knochen

Arbeitet TNAP nicht ausreichend, verhärten die Knochen nicht richtig. Genau dies geschieht bei Hypophosphatasie, einer seltenen erblichen Erkrankung.

Die Folgen können Knochenbrüche, chronische Schmerzen, Zahnverlust und Skelettdeformitäten sein. Gründer-Mutationen haben die Erkrankung in Teilen von Québec und Manitoba häufiger gemacht.

Eine derzeit verfügbare Enzymersatztherapie hilft einigen Betroffenen. Sie erfordert jedoch wiederholte Injektionen und behebt nicht den zugrunde liegenden Defekt des Enzyms selbst.

Ein Medikament, das das körpereigene TNAP eines Patienten verstärken könnte, wäre ein grundlegend anderer Behandlungsansatz.

Genetische Hinweise beim Menschen

Trotz der Befunde aus Mäusen und Strukturuntersuchungen blieb eine Frage offen: Beeinflusst die Tasche tatsächlich die Knochengesundheit beim Menschen?

Mithilfe von Daten der UK Biobank suchte das Team nach Personen mit natürlichen genetischen Varianten, die für die Glycerol-Tasche kodieren. Das Muster war eindeutig.

Bei diesen Trägern zeigte das Enzym im Blut eine geringere Aktivität; zudem war ihre Knochenmineraldichte niedriger.

Damit wurde der Zusammenhang zwischen der Tasche, der Enzymaktivität und der Stabilität des Skeletts bei lebenden Menschen belegt – nicht nur in Zellkulturen und Mäusen.

Neue Medikamente am Horizont

Kazaks Team hat bereits Dutzende möglicher Moleküle untersucht, die an die Glycerol-Tasche binden.

Erfreulicherweise können mehrere davon die TNAP-Aktivität steigern. Ein solches Medikament würde die Aktivität des patienteneigenen Enzyms erhöhen und die Mineralisierung ohne wiederholte Injektionen wiederherstellen.

Ob dieser Ansatz auch die Wärmeproduktion im braunen Fett beeinflussen könnte, ist eine separate Frage.

Braunes Fett bleibt ein wichtiges Ziel der Adipositasforschung, und eine klar definierte Aktivierungstasche verschafft Ärztinnen und Ärzten einen konkreten Ansatzpunkt.

Ein Schalter für zwei Systeme

Das Team identifizierte eine einzelne molekulare Stelle mit zwei völlig unterschiedlichen Funktionen. Glycerol – das übliche Nebenprodukt des Fettabbaus – erwies sich als Schlüssel für beide Prozesse.

Diese Erkenntnis verbindet getrennte Forschungsfelder, denen nicht bewusst war, dass sie einen gemeinsamen Mechanismus nutzen.

Für Menschen mit dieser Erkrankung sind das gute Nachrichten. Eine neue Generation von Therapien könnte TNAP verstärken, statt es zu ersetzen.

Einige der Kandidatenverbindungen stehen bereits für die nächste Testrunde bereit.