ALS-Bluttest könnte den Symptombeginn vorhersagen

Für Menschen, die ein mit ALS verbundenes Gen tragen, lautete die schwierigste Frage nie, ob Symptome auftreten werden. Entscheidend war stets, wann es so weit sein würde. Ein Bluttest für ALS könnte dieser Antwort nun nahekommen.

Eine neue Studie zeigt, dass sich die Konzentrationen bestimmter Proteine bereits Monate bis mehrere Jahre verändern, bevor amyotrophe Lateralsklerose klinisch erkennbar wird.

Diese Veränderungen verlaufen nach einem ausreichend gleichmäßigen Muster, um den Zeitpunkt des Krankheitsbeginns abschätzen zu können.

Der leitende Autor der Studie, Michael Benatar, ist Professor für Neurologie und Public Health Sciences an der University of Miami.

„Wenn mich jemand mit einer ALS-assoziierten genetischen Variante früher gefragt hätte, wann die Symptome einsetzen würden, hätte ich mich schwergetan, eine vernünftige Schätzung abzugeben“, sagte Professor Benatar.

Bluttest für ALS

ALS zerstört die Motoneuronen, die Signale vom Gehirn an die Muskeln weiterleiten. Mit dem Absterben dieser Zellen verlieren Betroffene schrittweise die Fähigkeit, sich zu bewegen, zu sprechen, zu schlucken und schließlich zu atmen.

Die Schäden lassen sich nicht rückgängig machen – deshalb ist der richtige Zeitpunkt so entscheidend. Eine Therapie, die erst eingesetzt wird, nachdem Motoneuronen verloren gegangen sind, kann diese nicht wiederherstellen.

Diese Überlegung treibt die Suche nach frühen Warnzeichen an; Blut ist dafür die am einfachsten zugängliche Quelle.

Können Ärztinnen und Ärzte die Erkrankung frühzeitig erkennen, lassen sich Therapien einsetzen, die ihren Ausbruch verhindern sollen.

Daten aus fast 20 Jahren

Den Ergebnissen liegt eine Kohorte zugrunde, deren Aufbau Jahrzehnte dauerte. Seit nahezu 20 Jahren begleitet die Studie Pre-symptomatic Familial ALS Personen mit hohem genetischem Risiko, die die Erkrankung noch nicht entwickelt haben.

Benatar leitet diese Untersuchung gemeinsam mit Joanne Wuu, außerordentliche Forschungsprofessorin für Neurologie und Public Health Sciences an der University of Miami. Die Teilnehmenden stellen Jahr für Jahr Blutproben und klinische Daten bereit.

Bei einigen kommt es schließlich zur Phänokonversion – so bezeichnen Forschende den Übergang einer gefährdeten Person zu einer klinisch manifesten Erkrankung. Gerade diese Übergänge machen die Proben besonders wertvoll.

Eine frühere Auswertung von zehn Teilnehmenden ergab ein eindeutiges Signal: Das Nervenprotein Neurofilament-Leichtkette, kurz NfL, stieg im Blut in den Monaten vor Symptombeginn stark an.

Dieser einzelne Marker deutete bereits darauf hin, dass Blut einen Hinweis auf die bevorstehende Erkrankung liefern könnte.

Proteinkombinationen zur Vorhersage von ALS

Für die neue Untersuchung analysierte das Team Plasma von 137 Teilnehmenden mit Olink, einer Methode, die Tausende Proteine gleichzeitig misst.

Von diesen Personen entwickelten 33 später Anzeichen von ALS oder frontotemporaler Demenz.

In den Messwerten von mehr als 5.000 Proteinen identifizierten die Forschenden 92 Proteine, die sich bei Personen vor dem Auftreten von Symptomen anders verhielten. Für einen praxistauglichen Test war diese Zahl jedoch noch viel zu hoch.

Mithilfe von maschinellem Lernen wurde die Auswahl weiter eingegrenzt. Das Team verglich verschiedene Proteinkombinationen und entschied sich für ein Panel aus 19 Proteinen, das über Zeiträume von sechs Monaten bis fünf Jahren die besten Vorhersagen lieferte.

Die Modelle konnten abschätzen, wann eine Person Krankheitszeichen entwickeln würde, und lagen dabei weniger als zwei Jahre vom tatsächlichen Datum entfernt.

Anschließend wiederholte das Team die Auswertung mit Daten der UK Biobank und erhielt vergleichbare Ergebnisse.

„Diese Biomarker vermitteln uns eine deutlich bessere Vorstellung vom Zeitpunkt und ermöglichen es uns, die Zeit bis zum Symptombeginn mit einem durchschnittlichen Fehler von etwa 18 Monaten zu schätzen. Damit können wir arbeiten“, sagte Benatar.

Grenzen der Studie

Ein Fehler von rund 18 Monaten ist besser als keine Einschätzung, stellt aber kein Datum im Kalender dar. Für Menschen, die Entscheidungen zu Beruf, Familie oder Behandlung abwägen, hat dieses Zeitfenster weiterhin zwei Seiten.

Auch die Kohorte ist klein und ungewöhnlich. Die meisten Teilnehmenden tragen ALS-Risikogene, und nur 33 hatten eine Phänokonversion erlebt. Das Panel wurde somit anhand eines engen Ausschnitts einer seltenen Erkrankung trainiert.

Die Überprüfung mit der UK Biobank ist hilfreich, weil diese Gruppe der allgemeinen Bevölkerung stärker ähnelt.

Die Forschenden weisen jedoch auch dort auf Einschränkungen hin. Bevor eine Klinik einen Bluttest für ALS anbieten kann, werden größere und vielfältigere Gruppen benötigt.

ALS frühzeitig entgegenwirken

Der Zweck einer Vorhersage des Krankheitsbeginns besteht darin, vorher handeln zu können. Gentherapeutische Medikamente für erbliche Formen von ALS erreichen inzwischen Patientinnen und Patienten, doch es braucht eine Methode, um festzustellen, wer wann mit der Behandlung beginnen sollte.

„Da präventive genzielende Behandlungen nun verfügbar werden, besteht ein besonders dringender Bedarf an verlässlichen, auf Körperflüssigkeiten basierenden Signaturen, die bei Personen mit ALS-Risikogenen auf einen bevorstehenden Krankheitsbeginn hinweisen“, sagte Amy Bany Adams, kommissarische Direktorin des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

Eine Studie prüft diesen Ansatz bereits. Tofersen, das für Menschen mit Symptomen zugelassen ist, wird im Rahmen von ATLAS als vorbeugende Therapie bei präsymptomatischer ALS bewertet. Benatar entwickelte diese Studie gemeinsam mit Biogen.

ATLAS untersucht, ob ein Behandlungsbeginn kurz vor dem Auftreten von Symptomen die Erkrankung verzögern oder verhindern kann. Ein Bluttest, der den richtigen Zeitpunkt anzeigt, würde solche ALS-Studien erheblich erleichtern.

Blutmarker gewinnen in der Neurologie zunehmend an Bedeutung – von der Bewertung des Alzheimer-Risikos bis zur Erkennung von Proteinmustern mittels eines einfachen Augenscans.

Auch die ALS-Forschung verfolgt diesen Weg, unter anderem mit jüngeren Arbeiten zur Immunaktivität und zur C9ORF72-Mutation, die vielen erblichen Fällen zugrunde liegt.

Für Professor Benatar sind die Menschen, die diese Proben abgegeben haben, der Grund, warum all dies überhaupt möglich ist.

„All dies ist nur möglich благодаря den Mitgliedern der Trägergemeinschaft, die an unsere Mission glauben, ALS zu verhindern, und unsere Forschung unterstützt haben und daran teilgenommen haben. Es war eines der größten Privilegien meines Lebens, etwas zurückgeben zu können“, sagte Benatar.