Westliche Diamant-Klapperschlange: FETUA-Proteine für besseres Antivenom

Eine Westliche Diamant-Klapperschlange produziert ein Gift, das für Menschen tödlich sein kann. Ihrer eigenen Giftmischung schadet es hingegen kaum.

Diese Widerstandsfähigkeit ist seit einem Jahrhundert bekannt. Unklar blieb jedoch, worauf sie beruht und ob sie sich für Menschen nutzbar machen lässt.

Ein Forschungsteam um Sean B. Carroll, Biologieprofessor an der Universität Maryland (UMD), hat darauf nun eine Antwort gefunden.

Im Blut der Schlange befindet sich eine kleine Gruppe von Proteinen, die ihr eigenes Gift blockieren. Aus ihnen könnte sich ein wirksameres Antivenom entwickeln lassen als die Präparate, die heute in Krankenhäusern eingesetzt werden.

„Das ist eine dieser großartigen Geschichten, in denen die Natur ein Problem bereits gelöst hat, mit dem wir seit Jahrzehnten ringen“, sagte Carroll.

Was im Blut von Vipern steckt

Schlangenbisse zählen weltweit zu den am stärksten vernachlässigten Gesundheitsproblemen. Jährlich werden mehr als 1,7 Millionen Menschen von Schlangen gebissen. Rund 100.000 von ihnen sterben daran, weitere 400.000 behalten dauerhafte Verletzungen zurück.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) stufte Schlangenbisse 2017 als vernachlässigte Tropenkrankheit ein. Die meisten Betroffenen leben in ländlichen Regionen, in denen ein guter Zugang zu wirksamem Antivenom fehlt.

Die heutigen Antivenome entstehen, indem Pferden oder Schafen Gift gespritzt und anschließend deren Antikörper gewonnen werden. Diese Mittel retten Leben.

Ihre Herstellung ist jedoch teuer, ihre Wirksamkeit kann von Charge zu Charge schwanken, und sie können schwere Immunreaktionen auslösen.

Wissenschaftler identifizieren schützende Proteine

Carrolls Labor hatte 2022 bereits einen Teil der Erklärung entdeckt. Ein einzelnes Blutprotein namens FETUA-3 blockierte viele der schädlichsten Enzyme im Gift.

Diese Enzyme, Metalloproteinasen oder MPs, sind besonders wichtig. Nach Gewicht machen sie etwa die Hälfte des Gifts einer Diamant-Klapperschlange aus und verursachen einen großen Teil der Blutungen und Gewebeschäden nach einem Biss.

„Wir wissen aus Berichten seit 100 Jahren, dass Vipern gegenüber ihrem eigenen Gift meist resistent sind“, sagte Carroll, „doch lange wusste niemand, was genau in ihrem Blut zirkulierte und sie schützte.“

Ein Protein allein reichte nicht aus

Für die neue Untersuchung prüfte Carrolls Team alle fünf FETUA-Proteine der Schlange einzeln an Mäusen. Das Ergebnis widersprach den Erwartungen.

FETUA-3, das zuvor so vielversprechend gewirkt hatte, zeigte allein keinerlei Wirkung. Mäuse, die FETUA-3 und anschließend eine tödliche Giftdosis erhielten, starben trotzdem.

Das Protein FETUA-2 schnitt besser ab, konnte Todesfälle aber ebenfalls nicht vollständig verhindern. Zwei von fünf Tieren überlebten, und beide Überlebenden zeigten deutliche Vergiftungsanzeichen.

Die Mausversuche wurden an der Texas A&M University-Kingsville durchgeführt. Dort leitet die Mitautorin der Studie, Elda Sánchez, ein Zentrum, das sich dem Schlangengift widmet.

Zwei Proteine im Zusammenspiel

Anschließend kombinierte das Team FETUA-2 mit FETUA-3. Alle Mäuse überlebten und zeigten keine sichtbaren Anzeichen einer Vergiftung.

Keines der beiden Proteine konnte diese Aufgabe für sich allein erfüllen. Jedes hemmt eine andere Gruppe von Gift-Enzymen; gemeinsam decken sie daher ab, was dem jeweils anderen fehlt.

„Die Bestandteile sind vorhanden“, sagte Carroll. „Wir müssen nur weiter verschiedene Mischungen testen.“

Stärker als kommerzielles Antivenom

Die Kombination wirkte – und zwar bereits in einer auffallend niedrigen Dosis.

Im Vergleich mit CroFab, dem aus Schafen gewonnenen Antivenom gegen Bisse nordamerikanischer Grubenottern, war die Proteinmischung bezogen auf das Gewicht etwa 10-mal wirksamer.

Der Grund ist naheliegend: Kommerzielles Antivenom besteht überwiegend aus Antikörpern, die das Gift gar nicht binden. Diese Proteine sind dagegen darauf ausgelegt, genau die entscheidenden Enzyme zu blockieren.

Wirkung gegen entfernt verwandte Vipernarten

Ein brauchbares Antivenom muss gegen mehr als nur eine Schlangenart wirken. Deshalb testete das Team seine Mischung auch mit Giften von Vipern, die nur entfernt mit der Diamant-Klapperschlange verwandt sind.

Gegen das Gift der Malaiischen Grubenotter schützte sie Mäuse vollständig. Auch gegenüber dem Gift der Schuppenotter bot sie einen starken Schutz; diese medizinisch wichtige Art kommt in ganz Asien und Afrika vor.

Einige dieser Schlangen trennten sich bereits vor mehreren zehn Millionen Jahren von der Entwicklungslinie der Diamant-Klapperschlange.

„Dass Teile dieser Hemmstoffe über 50 Millionen Jahre Schlangenevolution hinweg perfekt erhalten geblieben sind, zeigt, wie real dieses Risiko für diese Tiere ist“, sagte Carroll.

Wo der Ansatz an Grenzen stößt

Gegen jedes Gift wirkten die Proteine nicht. Beim Gift der Puffotter, einer verbreiteten und tödlichen afrikanischen Schlange, schützte die Mischung die Mäuse überhaupt nicht.

Das Blockieren von MPs genügt also nicht immer. Manche Viperngifte enthalten weitere Toxinarten, die von diesen Proteinen nicht erfasst werden.

Zwei weitere Einschränkungen sind wichtig: Sämtliche Untersuchungen wurden an Mäusen durchgeführt. Außerdem vermischten die Forschenden das Gift in jedem Test vor der Injektion mit den Proteinen, statt diese nach einem Biss als Behandlung zu verabreichen.

Carroll und ein Kollege haben zudem Patentanmeldungen für verwandte Arbeiten eingereicht; als Inhaberin ist die Universität Maryland aufgeführt.

Wie es weitergeht

Carroll erwartet, dass die erste praktische Anwendung bei Tieren liegen könnte: zur Behandlung von Haustieren und Nutztieren nach Schlangenbissen, bevor Menschen folgen. Sein Team arbeitet inzwischen an den anderen wichtigen Toxinfamilien in Viperngiften.

„Wir kommen bemerkenswert nahe daran, wirksame Lösungen für die drei großen Toxinfamilien bei Vipern zu haben“, sagte Carroll.

„Was wir hier gelernt haben, zusammen mit den Forschungsarbeiten, die wir derzeit durchführen, gibt uns großes Vertrauen, dass naturbasierte rekombinante [im Labor hergestellte] Antivenome in Reichweite sind.“

Er sieht einen Weg, diese Proteine kostengünstig und in großem Maßstab herzustellen.

„Wir könnten Zugwaggonladungen von diesem Stoff produzieren und dazu beitragen, ein gewaltiges globales Gesundheitsproblem zu lösen“, sagte Carroll.

„Viele unserer wichtigsten Arzneimittel stammen aus der Natur. Ich freue mich sehr, dass die Bestandteile für ein besseres als kommerzielles Antivenom die ganze Zeit in diesen Schlangen vorhanden waren.“