Non-B-DNA: Neue Studie kartiert alternative DNA-Strukturen im menschlichen Genom

Die Doppelhelix zählt zu den prägnantesten Bildern der Biowissenschaften: eine verdrehte, zweisträngige Leiter, die die Gestalt von DNA-Molekülen bestimmt.

Doch nicht jede DNA weist dieses vertraute Muster auf. Es gibt auch alternative DNA-Strukturen, und neue Technologien machen sie zunehmend sichtbar.

Nicht-kanonische DNA im menschlichen Genom

In einer Studie aus dem vergangenen Jahr bestimmten Forschende, an welchen Stellen in den Genomen von Menschen und anderen Primaten diese „nicht-kanonischen“ DNA-Formen – auch non-B-DNA genannt – auftreten.

Die in Nucleic Acids Research veröffentlichte Analyse erweitert das Verständnis darüber, wo sich unterschiedliche DNA-Strukturen innerhalb unseres Genoms befinden und wie vielfältig sie sind.

„Als das menschliche Genom 2001 erstmals veröffentlicht wurde, war es tatsächlich nicht vollständig“, erklärte die Biologin Kateryna Makova von der Pennsylvania State University.

„Etwa 8 Prozent des Genoms, vor allem repetitive DNA, blieben unbestimmt.“

In den folgenden Jahren sollte ein enormer Forschungsaufwand weitere Datenlücken schließen. Das Projekt des Telomere-to-Telomere-(T2T)-Konsortiums erstellte 2022 das bislang vollständigste menschliche Referenzgenom und sequenzierte 2023 schließlich auch den letzten fehlenden Abschnitt.

2025 gingen die T2T-Forschenden noch einen Schritt weiter und vervollständigten die Referenzgenome von sechs Menschenaffenarten: Schimpanse, Bonobo, Gorilla, Borneo-Orang-Utan, Sumatra-Orang-Utan und Siamang.

T2T-Referenzgenome und non-B-DNA

Für ihre neue Untersuchung wertete Makovas Team die T2T-Referenzgenome des Menschen sowie der sechs Menschenaffenarten aus. Dabei suchten die Forschenden nach Mustern im genetischen Code, die auf non-B-DNA-Sequenzen hindeuten.

„Wir haben nun ein vollständiges Bild der Motive, die in diesen Genomen zur Bildung von non-B-DNA neigen“, sagte die Penn-State-Biologin Linnéa Smeds, Erstautorin der Studie.

Die neuen Erkenntnisse – ebenso wie die T2T-Datensätze selbst – wurden durch neuere Long-Read-Sequenzierungstechnologien möglich. Diese können Genome in weniger, dafür längeren Abschnitten sequenzieren, anstatt in kurzen Fragmenten, die sich nur schwer zusammensetzen lassen.

Weil sich dadurch mehr genetischer Code auf einmal erfassen und auswerten lässt, können Wissenschaftler funktionelle Bestandteile des Genoms besser erkennen. Dazu gehören non-B-DNA-Sequenzen, die zuvor übersehen wurden und deshalb bislang wenig untersucht waren.

Bei der Analyse des menschlichen Referenzgenoms zeigten die Long-Read-Daten mehr Signaturen nicht-kanonischer DNA, als frühere Informationen aus der Short-Read-Sequenzierung vermuten ließen.

„Wir fanden eine Überrepräsentation der meisten Arten von non-B-DNA-Motiven in den neu hinzugefügten Sequenzen des menschlichen T2T-Genoms“, schreiben die Forschenden in ihrer Publikation.

„Die Möglichkeit, zuvor unzugängliche Regionen der Genome zu analysieren, die reich an non-B-DNA-Motiven sind, erlaubte es uns, das vollständige genomweite Repertoire solcher Motive beim Menschen sowie bei nichtmenschlichen Menschenaffen zu erfassen, deren T2T-Genome bislang verfügbar sind.“

Insgesamt stellte das Team fest, dass viele non-B-DNA-Motive im menschlichen Genom in Satelliten-DNA liegen. Dabei handelt es sich um sich wiederholende Abschnitte nichtkodierender DNA, die häufig an der Organisation und Stabilität von Chromosomen beteiligt sind. In den Genomen der Menschenaffen waren non-B-Motive ungleichmäßig verteilt.

Mögliche Auswirkungen alternativer DNA-Strukturen

Nicht-kanonische DNA-Strukturen können zahlreiche Formen annehmen, darunter gekrümmte DNA, Haarnadeln, G-Quadruplexe (G4s) und Z-DNA.

Hinweise deuten darauf hin, dass diese alternativen Formen – die schätzungsweise 13 Prozent des menschlichen Genoms einnehmen – in Säugetierzellen verschiedene Auswirkungen haben könnten. Sie können die DNA-Replikation, den Schutz von Chromosomen, die Regulation der DNA-Transkription und Methylierungsprozesse beeinflussen.

Einige Befunde sprechen dafür, dass non-B-DNA positive Effekte haben und beispielsweise die Evolution des Genoms vorantreiben kann. Andere Forschungsergebnisse weisen jedoch darauf hin, dass nicht-kanonische DNA-Formen auch schädliches Potenzial besitzen könnten.

„Non-B-Strukturen können die Replikation behindern sowie Mutagenese und genomische Instabilität erhöhen“, schreibt das Team und merkt an, dass diese alternativen Formen vermutlich zu Krebserkrankungen, neurodegenerativen Krankheiten und genetischen Störungen wie dem Werner-Syndrom beitragen.

Langfristig besteht die Hoffnung, dass das wachsende Wissen über non-B-DNA und ihr Auftreten im menschlichen Genom dabei helfen wird, besser zu verstehen, wie diese nicht-kanonischen Strukturen unsere Gesundheit beeinflussen könnten.

„Unser Denken über die Funktion des Genoms hat sich kürzlich verändert: Es geht inzwischen über die Sequenz hinaus und bezieht auch die Struktur ein“, sagte Makova.

„Wir hoffen, dass unsere Studie als Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen zur Funktion dieser neuen strukturellen Eigenschaften im Genom dienen wird.“

Die Ergebnisse wurden in Nucleic Acids Research veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Clare Watson auf seine sachliche Richtigkeit geprüft und von Clare Watson redigiert. Wir legen großen Wert auf unseren Prozess, sind jedoch nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, teilen Sie ihn uns bitte mit.