LASSS und HGF: Ein neuer Ansatz gegen Muskelalterung

Skelettmuskulatur gehört zu den ersten Geweben, die im Alter nachlassen. Das Problem könnte weniger ein fehlendes Reparatursignal sein als eines, das nicht mehr funktioniert. Ein Team in Japan suchte nach einem Weg, diesen Defekt zu beheben.

Sie stolpern über eine Bordsteinkante. Noch bevor Sie bewusst reagieren, schnellt Ihr Bein vor und fängt Sie ab.

Für diese rettende Reflexbewegung sind vor allem schnell zuckende Muskelfasern zuständig – Fasern, die für abrupte und kraftvolle Bewegungen ausgelegt sind. Genau diese Fasern gehen jedoch als Erste verloren.

Alternde Muskeln werden nicht einfach gleichmäßig kleiner. Sie verlieren die schnellen Fasern, lagern Fett- und Narbengewebe ein und erneuern sich nicht mehr wie früher.

Lange galt eine einfache Annahme: Dem Körper fehlen zunehmend die Signale, welche die Reparatur anstoßen. Eine Forschungsgruppe der Kyushu University vermutet, dass das Problem ungewöhnlicher ist.

Ein Schlüssel, der nicht mehr passt

Muskeln verfügen über ein eigenes Reparaturteam: Satellitenzellen, die dicht an jeder Muskelfaser liegen und die meiste Zeit inaktiv bleiben.

Aktiviert werden sie durch ein Protein namens Hepatozyten-Wachstumsfaktor, kurz HGF, das im Gewebenetz um die Fasern herum eingelagert ist.

Wird der Muskel verletzt oder gedehnt, wird HGF freigesetzt. Es bindet an einen Rezeptor namens c-met; daraufhin verlassen die Satellitenzellen ihren Ruhezustand, teilen sich und reparieren den Schaden.

Das Altern blockiert diese Signalweitergabe. Frühere Arbeiten desselben Labors zeigten, dass HGF eine chemische Schädigung namens Nitrierung erleidet: An zwei bestimmten Stellen des Proteins, Y198 und Y250, wird jeweils eine Nitrogruppe angeheftet.

Ausgerechnet an diesen beiden Stellen greift HGF an c-met. Werden sie nitriert, ist das Protein zwar weiterhin vorhanden und reichlich verfügbar, kann aber nicht mehr andocken. Ein verrosteter Schlüssel in einem unveränderten Schloss.

„HGF fehlt im Alter nicht unbedingt“, erklärte Ryuichi Tatsumi, Professor an der Fakultät für Landwirtschaft der Kyushu University in Fukuoka.

„Vielmehr kann es nach seiner Bildung chemisch verändert werden. Das brachte uns zu der Frage, ob eine Verbindung mit hoher antioxidativer Kapazität HGF schützen könnte – entweder indem sie die Nitrierung verhindert oder den dadurch verursachten Funktionsverlust ausgleicht.“

Drei Schwefelatome hintereinander

Das Team durchsuchte daher antioxidative Substanzen und wählte zwei ungewöhnliche Kandidaten aus: Glutathiontrisulfid, kurz GSSSG, und Liponsäuretrisulfid, kurz LASSS.

Beide enthalten drei direkt aufeinanderfolgend gebundene Schwefelatome. Diese Chemie hat in der pharmazeutischen Forschung zuletzt viel Aufmerksamkeit erhalten.

Die Forschenden vermischten HGF mit jeweils einer der Verbindungen und setzten es anschließend Peroxynitrit aus – dem reaktiven Molekül, das im Körper die Nitrierung verursacht.

Beide Trisulfide verringerten die Nitrierung an Y198 und Y250. Kultivierte Satellitenzellen wurden wieder aktiv. Die Rezeptorbindung erreichte jedoch nur ungefähr 80 % des Normalwerts. Das war ein Fortschritt, aber keine Lösung.

Daraufhin verdoppelten sie die Dosis: von 4.000 Trisulfidmolekülen pro HGF-Molekül auf 8.000.

Ein ungeplantes Ergebnis

Bei diesem höheren Verhältnis erholte sich mit LASSS behandeltes HGF nicht bloß. Es band mehr als doppelt so stark an c-met wie HGF, das nie geschädigt worden war. GSSSG zeigte keinen vergleichbaren Effekt.

„Das übertraf unsere Erwartungen“, sagte Tatsumi. „Wir wussten, dass Trisulfide vielfältige biologische Funktionen besitzen, hätten aber nie erwartet, dass das bloße Mischen von HGF mit LASSS einen so ausgeprägten Effekt hervorbringen würde.“

Dann folgte der Schritt, der aus einer Kuriosität einen Befund machte. Die Forschenden entfernten durch Filtration sämtliche nicht reagierten LASSS-Moleküle und wiederholten den Bindungstest. Der Verstärkungseffekt blieb bestehen – was auch immer geschehen war, musste das Protein selbst verändert haben.

„Das zeigt uns, dass LASSS mehr tut, als reaktive Moleküle einfach zu neutralisieren“, bemerkte Tatsumi.

„Es könnte direkt mit HGF interagieren und eine subtile Strukturveränderung auslösen, wodurch eine verstärkte Form von ‚Super-HGF‘ entsteht, die stärker an c-met bindet und der Nitrierung widersteht.“

Weshalb die Zahl der Schwefelatome zählte

Liponsäure allein – also dasselbe Molekül mit zwei statt drei Schwefelatomen und ein gängiger Bestandteil von Nahrungsergänzungsmitteln – zeigte überhaupt keine Wirkung. Auch GSSSG versagte, obwohl GSSSG ein ausgesprochen starkes Antioxidans ist.

Das spricht dafür, dass die antioxidative Stärke hier nicht der entscheidende Wirkfaktor ist. Die Größe könnte den Ausschlag geben: LASSS wiegt etwa ein Drittel von GSSSG und ist klein genug, um Bereiche zu erreichen, die dem größeren Molekül nicht zugänglich sind.

Die Arbeitshypothese des Teams lautet, dass LASSS zwei interne Disulfidbrücken beeinflusst, die unmittelbar hinter Y198 liegen. Diese Umstrukturierung könnte genügen, um die lokale Form des Proteins leicht zu verändern.

Das würde schlüssig erklären, weshalb der Schutz an Y198 deutlich ausgeprägter war als an Y250, das wesentlich weiter von diesen Bindungen entfernt liegt.

Die Studie bleibt in diesem Punkt vorsichtig und erklärt ausdrücklich, dass weder die chemische Modifikation noch die beteiligten Aminosäurereste oder der Strukturmechanismus identifiziert wurden.

Was die Mäuse zeigten

Danach verließen die Forschenden die Zellkultur. Acht Wochen alte männliche Mäuse erhielten drei Tage lang LASSS über ihr Trinkwasser.

Anschließend wurden ihre Schwänze fünf Tage lang aufgehängt, sodass die Hinterbeine entlastet waren – ein Standardverfahren, um eine Atrophie durch Nichtgebrauch auszulösen. Weitere Ergänzungsmittel erhielten sie nicht.

Bei den unbehandelten Tieren sammelte sich nitriertes HGF um die Muskelfasern in den Waden an. In der LASSS-Gruppe geschah dies nicht. GSSSG zeigte erneut keinen Effekt.

Dabei ist es wichtig, genau zu unterscheiden, was damit belegt ist und was nicht. Gemessen wurde die Nitrierung, nicht Muskelgröße oder Muskelkraft, und jede Gruppe umfasste drei bis vier Tiere.

Grenzen der Daten

Es handelte sich um junge, nicht um alte Mäuse. Das Gewicht des Soleus-Muskels zeigte nach der Aufhängung zwar einen Abwärtstrend, doch der Rückgang erreichte keine statistische Signifikanz.

Zudem erklären die Autoren eindeutig, dass bislang keine direkten Belege dafür vorliegen, dass oral aufgenommenes LASSS Sarkopenie lindern oder einen therapeutischen Nutzen haben kann. Experimente zum Altern wurden noch nicht durchgeführt.

Eine weitere Besonderheit findet sich in den ergänzenden Daten. LASSS schützte auch gewöhnliches Serumalbumin vor Nitrierung. Das deutet darauf hin, dass der Effekt auf Proteine allgemein wirken könnte, statt gezielt HGF zu betreffen.

Ein Weg zu gesünder alternden Muskeln

Experimentelle HGF-Arzneimittel werden bereits bei Erkrankungen der Leber, Nieren, Lunge, des Herzens und der Nerven getestet.

Eine günstige Schwefelverbindung, die die Bindung des Proteins verstärkt und es vor oxidativen Schäden schützt, könnte daher weit über die Muskulatur hinaus Bedeutung haben.

Das Team der Kyushu University verweist auch auf Katzen und Hunde, die im Alter ähnlich wie Menschen Muskelmasse verlieren, sowie auf Nutztiere.

Der ehrliche Stand der Forschung ist jedoch enger gefasst: In einer Zellkultur wurde ein Protein leistungsfähiger, und bei einer jungen Maus blieb es während fünf Tagen ohne Belastung der Hinterbeine intakt.

Zwischen diesem Ergebnis und der Wade eines 80-Jährigen liegt noch sehr viel unerledigte Forschungsarbeit.

Wenn Ihr Fuß das nächste Mal eine Bordsteinkante streift und Ihr Bein Sie auffängt, bevor Sie es bemerkt haben, dann ist das ein Signal, das rechtzeitig bei Zellen angekommen ist, die darauf reagiert haben.

Ob dieses Signal zwangsläufig schwächer werden muss, ist nun eine offene Frage und keine feststehende Annahme mehr.

Die vollständige Studie erschien in der Fachzeitschrift Scientific Reports.