ALS: 19 Blutproteine sagen den Symptombeginn voraus

Lange bevor Menschen mit ALS Wörter undeutlich aussprechen oder eine Tasse fallen lassen, hat sich ihr Blut bereits verändert. Viele der ansteigenden Proteine stehen eher mit der Skelettmuskulatur als mit Nervenzellen in Verbindung.

Forschende können inzwischen anhand einer kurzen Liste dieser Proteine abschätzen, wann Beschwerden einsetzen werden. Doch bislang kann kein klinisches Labor diese Liste untersuchen.

Bei ALS, die gelegentlich auch als Lou-Gehrig-Krankheit bezeichnet wird, sterben die Nervenzellen ab, die Befehle vom Gehirn an die Muskeln weiterleiten. Betroffene verlieren nach und nach die Fähigkeit zu gehen, zu sprechen, zu schlucken und schliesslich zu atmen.

Michael Benatar und sein Team an der Miller School of Medicine der University of Miami bestimmten in Blutproben von 137 Personen mehr als 5.000 Proteine.

Vom Genträger zum Patienten

Die 516 Proben stammen aus Pre-fALS, einer Studie, die seit 2006 Blut von gesunden Menschen abnimmt, welche ein ALS-Gen tragen. Für weitere Blutabnahmen kommen sie alle ein bis zwei Jahre nach Miami zurück.

Alle Teilnehmenden stimmen einem Gentest zu und entscheiden jeweils selbst, ob sie das Ergebnis erfahren möchten.

33 von ihnen waren bei Studienbeginn gesund und entwickelten später die Erkrankung. Dieser Übergang vom Träger zum Patienten wird als Phänokonversion bezeichnet. Wer ALS verhindern will, müsste diesen Zeitpunkt möglichst früh erkennen.

„Wir waren etwas überrascht über die grosse Zahl an Proteinen, deren Konzentrationen sich vor der Phänokonversion veränderten, und darüber, wie weit im Voraus diese Veränderungen messbar waren“, sagte Benatar in einem Interview mit Earth.com.

Muskelproteine veränderten sich zuerst

Das Forschungsteam verglich Menschen mit ALS mit gesunden Freiwilligen.

Von den mehr als 5.000 gemessenen Proteinen unterschieden sich 137 zwischen beiden Gruppen. Bei 92 davon zeigten sich bereits bei Trägern ohne Symptome auffällige Werte.

Die leichte Neurofilamentkette (NfL), ein Strukturprotein in Nervenzellen, stieg etwa 18 Monate vor dem ersten Auftreten von Symptomen deutlich an.

Zwei weitere Proteine nahmen wesentlich früher zu: CA3 ungefähr fünf Jahre vor den Beschwerden und EDA2R rund acht Jahre zuvor.

Viele der erhöhten Proteine waren mit der Skelettmuskulatur verbunden, darunter Proteine für den Muskelaufbau und für Muskelschwund.

Auch das Gerüst zwischen den Zellen veränderte sich; die zugehörigen Proteine nahmen ab, statt anzusteigen.

ALS-Symptombeginn mit 19 Proteinen abschätzen

Unter den 92 Proteinen mit auffälligen Werten vor dem Symptombeginn ermittelte das Team 19, die sich – einschliesslich NfL – besonders gut zur Vorhersage des ALS-Ausbruchs eigneten.

Die Forschenden prüften, wie zuverlässig dieses Panel vorhersagen konnte, ob Symptome in fünf verschiedenen Zeitfenstern auftreten würden, die von sechs Monaten bis fünf Jahren reichten.

Zudem nutzten sie es, um die tatsächlich verbleibende Zeit bis zur Phänokonversion zu schätzen.

Bei Verwendung aller 19 Proteine sagte das Modell den Symptombeginn im Mittel bis auf 1.62 Jahre genau voraus. Wurde nur NfL eingesetzt, erhöhte sich der durchschnittliche Fehler auf 2.37 Jahre.

Das Team teilte die Träger ausserdem anhand ihres Scores in zwei Hälften. In der Gruppe mit hohen Werten entwickelte die Hälfte innerhalb von 1.9 Jahren Symptome. Von den Personen mit niedrigen Werten blieb die Hälfte noch 12.3 Jahre lang beschwerdefrei.

„Wenn mich früher jemand mit einer ALS-assoziierten genetischen Variante gefragt hätte, wann Symptome bei ihm auftreten würden, hätte ich mich schwergetan, eine vernünftige Schätzung abzugeben“, sagte Benatar.

Medikament für ALS-Träger ohne Symptome

Das National Institute of Neurological Disorders and Stroke führt mehrere Medikamente auf, die ALS verlangsamen oder Beschwerden lindern können, jedoch keines, das die Krankheit stoppt.

Eines dieser Medikamente ist Tofersen. Ärzte können es bereits Menschen verordnen, die Symptome entwickelt haben und deren ALS durch eine Mutation im Gen SOD1 verursacht wird.

In einer Studie namens ATLAS untersuchen Forschende dasselbe Medikament bei Trägern, die noch keinerlei Symptome haben. Die ATLAS-Studie wurde von Benatar gemeinsam mit Biogen konzipiert.

Auf die Frage von Earth.com, wie ein solches Panel eine Studie verändern würde, verwies Benatar auf die Konstruktion von ATLAS selbst. Alle Studienteilnehmenden tragen einen SOD1-Defekt, der zu einem schnellen Fortschreiten der ALS führt.

Das Team wartete, bis bei jeder Person der NfL-Wert anstieg, und teilte dann nach dem Zufallsprinzip Tofersen oder ein Placebo zu.

Zusammengenommen begannen die 19 Proteine früher Veränderungen zu zeigen als NfL allein. Zudem trat dieses Muster bei Trägern eines breiteren Spektrums ALS-assoziierter genetischer Varianten auf.

„Wir hoffen, dass diese neue Entdeckung aus Pre-fALS künftige Studien nach dem Vorbild von ATLAS ermöglichen wird, jedoch für Träger anderer krankheitsverursachender Varianten und möglicherweise mit einem früheren Beginn der präsymptomatischen Behandlung im Krankheitsverlauf“, sagte Benatar gegenüber Earth.com.

Ein zweiter Blick auf die U.K. Biobank

Nirgendwo gibt es eine zweite Gruppe von Trägern, mit der sich die Proteine überprüfen liessen. Deshalb wandte sich das Team der U.K. Biobank zu, einem britischen Projekt, das eine halbe Million Freiwillige begleitet.

Die Analyse der U.K. Biobank umfasste 231 Menschen, die später ALS entwickelten, sowie 35.722 gesunde Kontrollpersonen. Die meisten ALS-Fälle traten sporadisch auf und waren nicht mit einer bekannten vererbten Variante verbunden.

Jede dieser Personen gab nur einmal Blut ab, und die U.K. Biobank verfügt über keine Aufzeichnungen darüber, wann die Symptome begannen.

Das Team nahm das Datum jedes Klinikdatensatzes zur Motoneuronerkrankung – der britischen Bezeichnung für ALS – und rechnete zwei Jahre zurück. Diese Ersatzgrösse bezeichnen die Forschenden als ungenau.

Sieben derselben Proteine veränderten sich auch in dieser Gruppe, darunter NfL, EDA2R und CA3.

Mit einem Panel aus 15 Proteinen lagen die Schätzungen des Teams im Mittel 2.75 Jahre vom geschätzten Datum der Phänokonversion entfernt; mit NfL allein waren es 3.61 Jahre.

Die Forschenden werten dieses Ergebnis als Hinweis darauf, dass sich das gleiche übergeordnete Proteinmuster auch in einer anderen Population zeigt, nicht jedoch als Bestätigung der exakten Vorhersagezeitpunkte.

Bevor der ALS-Test Patienten erreicht

Zehn Träger in Miami hatten noch keine Symptome, als die Datenerfassung im Januar 2025 endete. Das Team hatte diese zehn gezielt ausgewählt, weil sie einer Phänokonversion am nächsten zu sein schienen.

Proteine, die im Blut reichlich vorhanden waren, liessen sich zudem leichter bestimmen als seltene Proteine.

„Es sind weitere Arbeiten erforderlich, um diese Biomarker zu validieren und sie für Studien sowie die klinische Praxis vorzubereiten“, sagte Benatar.

Bevor dieses Verfahren in die Klinik gelangen kann, benötigen Forschende standardisierte Labortests, die jedes der 19 Proteine zuverlässig messen und dabei helfen, geeignete Personen für eine Präventionsstudie zu identifizieren.

Welches Gen eine Person trägt, kann den Zeitpunkt des Symptombeginns beeinflussen; wie stark dieser Effekt ausfällt, lässt sich bislang nicht sagen.

„Diese Arbeit baut auf Daten der Pre-fALS-Studie auf, die seit fast 20 Jahren läuft“, schrieb Benatar an Earth.com.

„Sie wäre ohne den langjährigen Einsatz des Studienteams an der University of Miami und vor allem ohne das dauerhafte Engagement und die Unterstützung der Gemeinschaft der Träger nicht möglich gewesen.“

Die vollständige Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht.