Tiefe Hirnstimulation verändert menschliches Hirngewebe

Die tiefe Hirnstimulation wird seit Jahrzehnten zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und anderer neurologischer Erkrankungen eingesetzt. Dennoch ist bislang nicht vollständig geklärt, wie sie die Aktivität im menschlichen Gehirn verändert.

Tierstudien und Computermodelle lieferten zwar Hinweise, doch Forschende konnten bislang nicht direkt erfassen, wie unterschiedliche Typen menschlicher Gehirnzellen auf die Stimulation reagieren. Diese Studie verbindet erstmals elektrische Aufzeichnungen mit der Genaktivität in lebendem menschlichem Hirngewebe.

Kurze elektrische Impulse veränderten lebendes menschliches Hirngewebe auf bislang nicht gemessene Weise. Die Auswirkungen betrafen sowohl Neuronen als auch die Stützzellen des Gehirns.

Tiefe Hirnstimulation bleibt rätselhaft

Die meisten Versuche fanden an Scheiben der menschlichen Grosshirnrinde in einer Schale statt, nicht im Gehirn lebender Menschen. Die elektrischen Impulse wurden zudem nur 15 Minuten lang verabreicht.

Ärztinnen und Ärzte nutzen diese Stimulation bereits bei Bewegungsstörungen wie Parkinson und weiten ihren Einsatz auf Zwangsstörungen, Depressionen und Gedächtnisprobleme aus. Welche Gehirnzellen im menschlichen Gewebe auf tiefe Hirnstimulation reagieren, war zuvor jedoch nie gemessen worden.

Genevieve Konopka leitet die Abteilung für Neurobiologie bei UCLA Health. Gemeinsam mit Bradley Lega, Neurochirurg am UT Southwestern Medical Center, führte sie die Arbeit; beteiligt waren zudem Mitautoren der Medical University of South Carolina und der UC Santa Cruz.

„Für die Übertragung in die Klinik ist es noch nicht so weit, aber es ist ein guter erster Schritt“, sagte Konopka gegenüber Earth.com.

Hirngewebe auf Elektrodenchips

Das Gewebe wurde von zwölf Patientinnen und Patienten gespendet. Bei einer Epilepsieoperation wird der vordere Teil des Temporallappens vollständig entfernt; daraus schnitt das Team einen kleinen Block heraus und legte ihn in eiskalte Flüssigkeit.

Keines der Proben stammte aus dem Bereich, in dem die Anfälle ihren Ausgang nahmen.

Innerhalb von zehn Minuten wurde unter einer sterilen Werkbank ein würfelzuckergrosses Stück in 250 Mikrometer dünne Scheiben geschnitten und in sauerstoffhaltiger Flüssigkeit erwärmt. Die Neuronen feuerten weiterhin selbstständig, woran das Team erkannte, dass das Gewebe lebte.

Anschliessend wurde jede Scheibe auf einen mit Elektroden besetzten Chip gelegt. Zuerst zeichnete das Team die Aktivität der Scheibe auf, verabreichte dann 15 Minuten lang kurze Impulsserien über die gesamte Probe und zeichnete danach erneut auf. Dieser Ablauf wurde 37-mal durchgeführt.

Pyramidenneuronen reagierten am stärksten

Die Forschenden identifizierten 494 Neuronen und ordneten sie anhand der Form ihrer elektrischen Spitzen sieben Gruppen zu. Nach der Stimulation feuerten alle Gruppen schneller. Bei vier der sieben Gruppen ist es unwahrscheinlich, dass der Grad dieser Beschleunigung zufällig entstand.

Am deutlichsten reagierten Zellen mit breiten Spitzen: die grossen Pyramidenneuronen, welche Signale aus der Grosshirnrinde weiterleiten. Zellen mit schmalen Spitzen – lokale Interneuronen, die Aktivität dämpfen – veränderten sich dagegen kaum.

Auch Neuronenpaare feuerten zeitlich enger zusammen, am stärksten jeweils zwei Pyramidenzellen. Das Team berücksichtigte die allgemeine Beschleunigung der Aktivität, doch der Unterschied blieb bestehen.

Neuronale Assemblies wurden stärker

Wenn eine Gruppe von Neuronen wiederholt innerhalb von ungefähr 25 Millisekunden gemeinsam feuert, bezeichnen Neurowissenschaftler jede solche Gruppe als Assembly.

Assemblies waren bereits in lebenden menschlichen Gehirnen gezählt worden, und zwar in Aufzeichnungen von Menschen mit wegen Epilepsie implantierten Elektroden. In einer Gewebescheibe waren sie jedoch noch nie untersucht worden.

Das Team fand 19 solcher Assemblies.

Nach der Stimulation war das gemeinsame Feuern innerhalb jeder Assembly ausgeprägter, und die stärksten Ereignisse traten häufiger auf. Bei elf der 19 nahm die Stärke in den folgenden Minuten weiter zu.

Nach der Stimulation wechselten Neuronen etwa doppelt so häufig in Assemblies hinein und aus ihnen heraus. Die Mitglieder konzentrierten sich auf die kortikale Schicht 4, etwa 1.500 Mikrometer unterhalb der Oberfläche.

Gene wurden in bestimmten Zellen aktiviert

Von sechs Patientinnen und Patienten fror das Team sowohl stimulierte als auch nicht stimulierte Scheiben ein und untersuchte die Gene in 50.067 Zellkernen.

Pyramidenneuronen der Schicht 4 fielen besonders auf. Hunderte ihrer Gene veränderten sich, und fast alle wurden stärker aktiviert.

Dazu gehörten FOS und EGR1, die innerhalb weniger Minuten nach dem Feuern eines Neurons aktiviert werden, sowie BDNF, das beim Aufbau von Synapsen hilft. Bei Interneuronen veränderten sich nur sehr wenige Gene.

Danach überprüfte das Team dies an lebenden Menschen. Bei acht weiteren Patientinnen und Patienten wurde während einer Operation vier Minuten lang Strom am präfrontalen Kortex angelegt, um Sprache und Bewegung zu kartieren; das Gewebe wurde innerhalb von 15 Minuten eingefroren. Pyramidenneuronen in den Schichten 3 und 5 aktivierten in beiden Situationen viele derselben Gene.

Konopka erklärte, das Team habe weit mehr aktivitätsbezogene Gene gefunden als zuvor bekannt waren, und schrieb dies dem Gewebe selbst zu.

„Ich glaube, das lag daran, dass wir intaktes menschliches Hirngewebe mit allen vorhandenen Zelltypen nutzen konnten, statt eine vereinfachte Kultur mit nur einem Zelltyp einzusetzen“, sagte sie.

Stützzellen reagierten unerwartet

Neuronen sind nicht die einzigen Zellen der Grosshirnrinde. Astrozyten versorgen Synapsen, Mikroglia beseitigen Zellreste, und Oligodendrozyten umhüllen Nervenfasern mit Myelin – der fetthaltigen Schicht, die Signale beschleunigt.

Bei allen diesen Zelltypen veränderten sich nach der Stimulation Gene. Oligodendrozyten, die unreifen Zellen, aus denen sie entstehen, und Astrozyten zeigten insgesamt die stärkste Reaktion. Bei den acht Operationspatientinnen und -patienten veränderten Oligodendrozyten mehr Gene als jede andere Stützzellart; nahezu alle wurden schwächer aktiviert.

Auf die Frage von Earth.com, was sie an den Stützzellen am meisten überrascht habe, nannte Konopka die Oligodendrozyten.

„Ich war überrascht, dass Oligodendrozyten und ihre Vorläufer so stark reagierten“, sagte sie. „In der Fachliteratur gab es Hypothesen, dass Astrozyten möglicherweise eine Rolle spielen, aber Oligodendrozyten wurden deutlich weniger diskutiert.“

Studie prüfte nur kurze Stimulation

In der klinischen Anwendung läuft die tiefe Hirnstimulation über Jahre. In dieser Studie dauerte sie 15 Minuten, und die Aufzeichnung endete 10 bis 15 Minuten nach dem letzten Impuls – ein zu kurzer Zeitraum, um beurteilen zu können, ob die Effekte anhalten.

„Wir müssen verstehen, ob und wie lange diese Veränderungen über die Zeit bestehen bleiben, denn die tiefe Hirnstimulation ist normalerweise ein langfristiger Ansatz und unser Stimulationsparadigma war sehr kurzfristig“, schrieb Konopka in Antworten an Earth.com.

Das Gewebe stammte aus dem Temporallappen und dem präfrontalen Kortex, die beide nahe der Gehirnoberfläche liegen. Die Parkinson-Behandlung erreicht hingegen weit darunterliegende Zielbereiche, die Ärztinnen und Ärzte bereits nutzen und die in dieser Arbeit nicht untersucht wurden.

Das Team verwendete einen einzigen Satz von Impulseinstellungen, dessen Ladung an ein klinisches Gerät angepasst war und der so gewählt wurde, dass keine dauerhaften Veränderungen im Gewebe entstehen. Andere Frequenzen, Intensitäten und Muster wurden nicht geprüft.

Bislang hat niemand beobachtet, ob eine menschliche neuronale Assembly über einen Tag oder eine Woche hinweg dieselben Neuronen behält. Konopkas Team will kultivierte Scheiben über längere Zeiträume stimulieren und herausfinden, welche Veränderungen bestehen bleiben.

Die vollständige Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.