Skysona bei CALD: Gentherapie erhöht Krebsrisiko

Zwei klinische Studien haben einen bereits bestehenden Verdacht bestätigt: Eine innovative Behandlung für eine seltene neurologische Erkrankung, die meist im Kindesalter auftritt, steigert auch das Krebsrisiko.

Phase-2/3-Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit einer von der US-Arzneimittelbehörde FDA zugelassenen Gentherapie gegen zerebrale Adrenoleukodystrophie brachten zwiespältige Ergebnisse. Sie bestätigten den Behandlungserfolg, zeigten jedoch zugleich ein erhebliches Risiko für eine krebsauslösende Erkrankung: das myelodysplastische Syndrom (MDS).

CALD und ihre schwerwiegenden Folgen

In den beiden jüngsten klinischen Studien entwickelten sechs von 67 Patienten nach der Behandlung ein MDS; bei einem weiteren Patienten trat Leukämie auf. Eine weiterführende Untersuchung entnommener Zellen ergab verschiedene genetische Insertionen, die wahrscheinlich zur Entstehung dieser Erkrankungen beigetragen haben.

Die zerebrale Adrenoleukodystrophie (CALD) wird durch eine Mutation des auf dem X-Chromosom liegenden ABCD1-Gens verursacht. Dadurch ist der Körper nicht mehr ausreichend in der Lage, sehr langkettige Fettsäuren abzubauen, sodass sie sich unter anderem im Nervensystem ansammeln.

Die Auswirkungen können verheerend sein: Die schützende Hülle um die Axone der Nervenzellen wird zerstört, was schrittweise zu nachlassenden kognitiven Fähigkeiten und motorischen Funktionen führt. Ohne Behandlung kann die Erkrankung tödlich verlaufen.

„Die zerebrale Adrenoleukodystrophie ist eine verheerende Hirnerkrankung, die Kinder mitten in ihrer Kindheit und Entwicklung trifft“, sagt der Neurologe Florian Eichler, Leiter der Leukodystrophie-Klinik am Massachusetts General Hospital.

Da es sich um eine X-chromosomal gebundene Anomalie handelt, sind Männer deutlich häufiger betroffen als Frauen, insbesondere in jungen Jahren. Bei etwas mehr als einem Drittel der Menschen mit dieser Mutation setzen die Symptome zwischen dem 4. und 10. Lebensjahr ein.

Stammzelltherapie und Gentherapie mit Skysona

Wird die Krankheit früh genug erkannt, können Kinder eine Stammzelltherapie erhalten. Dabei werden genetisch passende Blutzellen eines Spenders transplantiert, die ein funktionsfähiges ABCD1-Gen in den Körper des Patienten einbringen.

Obwohl diese Behandlung sehr erfolgreich ist, handelt es sich im Grunde um eine Gewebetransplantation – mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen, Immunreaktionen und mögliche Abstoßungen.

Zudem kommt nicht jeder Patient für diese Therapie infrage, da ein kompatibler Spender benötigt wird.

2009 zeigte eine Zusammenarbeit französischer und deutscher Forscher, dass ein verändertes HIV-Virus ein funktionierendes ABCD1-Gen in Blutstammzellen einschleusen kann, die zuvor dem eigenen Körper des Patienten entnommen wurden. Damit entfielen sowohl die Notwendigkeit von Spendergewebe als auch die damit verbundenen Risiken.

Aus diesem Ansatz entstand die Behandlung Elivaldogene Autotemcel. Das Unternehmen Bluebird Bio vertreibt sie unter dem Namen Skysona; 2022 erhielt sie die Zulassung der FDA. Klinische Studien ergaben, dass Patienten mit dieser Gentherapie in den zwei Jahren nach ihrer ersten CALD-Beurteilung mit einer Wahrscheinlichkeit von 72 Prozent frei von sechs schweren funktionellen Einschränkungen blieben. In der Kontrollgruppe lag dieser Wert bei 43 Prozent.

Angesichts der Angaben, wonach etwa jeder zweite junge Patient ohne Behandlung nicht länger als acht Jahre überlebt, erscheint jeder Erfolg als Grund zum Feiern.

Krebsrisiko nach der CALD-Gentherapie

Allerdings zeichnete sich bereits ab, dass die Therapie nicht ohne Risiken ist. Die Auswertung fortlaufender klinischer Studien liefert nun deutliche Hinweise auf eine Wahrscheinlichkeit von eins zu zehn, eine bösartige Erkrankung zu entwickeln.

Möglicherweise könnten infolge der Therapie auch weitere Patienten langfristig an Krebs erkranken. Glücklicherweise sprechen Leukämien auf verschiedene Behandlungen an: Sechs der Patienten wurden weiterbehandelt, und bei vier von ihnen war der Krebs anschließend nicht mehr nachweisbar.

„Als ich erstmals Patienten mit CALD behandelte, kamen 80 Prozent von ihnen in unsere Klinik, als stünden sie bereits an der Schwelle zum Tod – heute hat sich dieses Verhältnis umgekehrt“, sagt Eichler.

„Wir feiern vorsichtig, dass es uns gelungen ist, diese neurologische Erkrankung zu stabilisieren und diesen Jungen ein erfülltes Leben zurückzugeben. Doch diese Freude wird dadurch getrübt, dass wir bei einem Teil dieser Patienten bösartige Erkrankungen beobachten. Daran arbeiten wir aktiv, um es zu verstehen und anzugehen.“

Die Medizin ist voller schmerzhafter Entscheidungen, bei denen die Aussicht auf ein längeres und gesünderes Leben gegen das Risiko unerwünschter Folgen abgewogen werden muss. Erst klinische Studien wie diese geben Patienten und ihren Familien ausreichend Informationen, um schwierige Entscheidungen treffen zu können.

Wie der Onkologe David A. Williams vom Boston Children’s Hospital erklärt: „Obwohl die Risiken im Zusammenhang mit Gentherapie und Vektortechnologie real sind, gibt der erzielte Fortschritt Familien, die nur wenige Optionen haben, Anlass zur Hoffnung.“

Die Forschung wurde im New England Medical Journal veröffentlicht, hier und hier.